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上海生科院揭示维持人胚胎干细胞自我更新特性的表观-代谢调控新机制

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上海生科院揭示维持人胚胎干细胞自我更新特性的表观-代谢调控新机制


12月8日,中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所金颖研究组在国际学术期刊Cell Stem Cell 在线发表了题为PHB Associates with the HIRA Complex to Control an Epigenetic-Metabolic Circuit in Human ESCs 的研究论文,揭示了PHB作为HIRA复合体新成员在调控人胚胎干细胞(embryonic stem cells, ESC)自我更新中的重要作用及作用机制。


众所周知,ESC在体外可无限自我更新和分化为机体内任何种类的细胞,在器官再生和细胞替代治疗中具有广阔的应用前景。然而,人ESC维持自我更新及发育多能性的分子调控机制还有很多问题尚不清楚,妨碍了将其分化的细胞安全有效地应用于临床。因此,对人ESC如何维持其自身特性的机制进行深入的研究尤为重要。


在金颖的指导下,博士研究生朱哲鑫利用人全基因组范围转录因子siRNA文库筛选了参与人ESC自我更新的转录因子,发现一系列对维持人ESC特性具有重要作用的基因。他们特别研究了其中的PHB基因。以往的研究已经知道PHB参与哺乳类动物细胞的多种重要生命过程。但是,该基因在ESC中功能尚无报道。金颖组的研究发现PHB在维持人ESC自我更新和促进人成体细胞的重编程过程中都发挥着重要的作用,特别是PHB在维持人ESC正确的组蛋白甲基化修饰方面发挥着独特的作用。进一步的研究发现,PHB可以和组蛋白变异体H3.3的伴侣蛋白HIRA复合体相互作用,并维持HIRA复合体成分的蛋白质稳定性;此外,他们发现在人ESC中,PHB和HIRA共同调控着全基因组范围内H3.3在染色质上的富集,特别是参与调控H3.3在异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenases, IDHs)基因启动子区域的富集及IDH基因的表达,从而控制对ESC命运具有重要作用的关键代谢产物a-酮戊二酸(a-ketoglutarate, a-KG)的产生,进而塑造正确的组蛋白甲基化水平,维持人hESC自我更新和表观遗传学特性。


金颖组通过全基因组范围的大规模siRNA筛选揭示了PHB在多能性调控中的关键作用,报道了PHB通过和HIRA复合体发生相互作用共同调控着H3.3在染色质上的富集。该研究还首次揭示HIRA复合体及H3.3对IDH基因表达和关键代谢产物a-KG产生的重要调控作用,提出了人ESC特性维持的表观-代谢调控环路。


此项研究得到了美国爱因斯坦医学院教授郑徳友在数据分析上的鼎力支持。该项目得到中科院战略先导(A类,B类)、中国科技部、国家自然基金委项目的支持。

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