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在小鼠脑中发现可调控时间感知的神经元

岁月如流,光阴似箭,岁月静好。所有这些形容时间的词,在不同情况下,都是我们对时间流逝高度可变的感知。这种主观体验在人类大脑中的体现如何呢?葡萄牙的科学家们已经开始揭开这个问题的面纱了。

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图片来源:Credit: @GilCosta


在里斯本尚帕利默未知技术研究中心(Champalimaud Centre for the Unknown)的神经科学家团队已经发现,可以通过调控小鼠脑的深部区域中某些神经元的活动来诱导动物低估或高估固定时间间隔的持续时间。换句话说,他们在小鼠的脑中第一次确定了调节判断经过时间的神经回路。


大脑是如何产生这种对时间的可变估计的?由Learning Lab实验室的项目负责人Joe Paton、博士生Sofia Soares和博士后 Bassam Atallah,给出了这个长期存在神经生物学上的问题在神经生物学上的答案,现已发表于《Science》。不仅于此,他们的研究结果也可以帮助解释:为何当我们觉得有趣时,时间犹如白驹过隙,而当我们感到无聊时,时间却慢得像一只蜗牛。


Learning Lab团队在研究神经科学如何判断持续时间方面已-经多年,更有趣的是,了解大脑如何将原因与效果相联系,甚至随着时间的延长效果随之延伸。最近,Paton的两个朋友都发生了严重的事故,在事故发生的几个小时之间,当事人却感觉像事故发生了几个星期。Paton在思考一直在研究的神经元可能在这个幻觉中发挥了什么作用。


时间的流逝似乎是一个难以捉摸的概念,从神经生物学的角度来研究它可能显得不可能。不像视觉或听觉,对时间的判断不能追溯到一个像眼睛或耳朵的感觉器官,Paton解释说,这使其神经基础更难以确定。


但是时间的挑战比这更深:我们每个人都非常清楚时间本身的客观存在及其流动已被一些理论物理学家质疑。然而,估计持续时间的能力显然对任何动物的生存都至关重要。例如,想象一只兔子在开阔的地形喂养,它逗留的时间越久,被捕食者捕获的可能性就越大。 Paton说,“对于从环境中吸收信息、决定何时预期发生事件、何时参与或脱离行动,时间都非常重要。”
所以,难怪我们都能感觉到时间,但是大脑中产生了什么,才让我们有这种重要的、主观的经验?


为了解开这种内在的和普遍感知的神经生物学,Learning Lab有兴趣研究某些多巴胺释放神经元(多巴胺是大脑的化学信使之一或神经递质)在大脑深处的结构,称为中脑黑质密集体,对时间处理发挥着作用。


Paton在《Science》中写道,多巴胺神经元牵涉许多与时间估计变化相关的心理因素和失常症。诸如动机,注意力,感觉改变,新奇性,恐惧或感觉快乐的情绪因素,在Paton的实验中,给大鼠可怕的刺激,它的多巴胺释放急剧下降。在人类中,黑质的破坏导致帕金森病,损害对时间的感知。


选择对多巴胺神经元更仔细地观察,是因为它们能投射到纹状体上,Paton的研究小组之前对纹状体进行过彻底地研究,并发现纹状体传递的信息支持时序行为。移除多巴胺输入到纹状体的神经元,会导致选择性的时间损失。


小鼠与伟大的时间


科学家们开始训练小鼠执行涉及计时的任务,“训练小鼠做出分类判断为了区分感知是否为新的”Paton补充说,这种感官模式(如视觉)已经研究了几十年。这种方法甚至已经用于时间方面的研究。第一作者Atallah说,“然而,当开始训练老鼠并报道它们对时间的判断,我们怀疑小鼠是否可以对时间进行判断!”。为了克服这一点,研究人员不得不使用现代的分子和遗传工具,能在快时间段测量和调控多巴胺神经元。 “没有人设法在时间流逝方面这样做”,Soares说。 “到目前为止,关于多巴胺在时间辨别力中的作用有许多矛盾的结果”。

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图片来源:Credit: @GilCosta


那么他们到底做了什么呢? Paton解释说,首先,我们训练小鼠估计两种音调之间的时间间隔,间隔时间是短于还是长于1.5秒。经过几个月的训练,小鼠变得相当擅长时间间隔的判断。小鼠将他们的鼻子放在右(表示时间间隔较短)或左(表示时间间隔较长)的端口,来表示它们自己的选择。在任务期间,声调之间的间隔会发生变化,如果小鼠选择正确的答案(正确地估计时间),则它们将被奖励。


第二部分是被动测量信号,用纤维光度测定技术反映中脑黑质密度的多巴胺神经元的电活动。具体来说,使用遗传工具使其在神经元活动时发出荧光,研究者测量发射光的强度。由于荧光指示了在光纤尖端周围的许多神经元的电活动,这就允许我们间接监测这些神经元在任务期间的活动变化。通过荧光信号观察到在第一和第二声调开始时神经元活动增加。但更重要的是,研究人员发现神经元活动本身的增加并不总是有相同的振幅。Soares说,“我们看到的是,神经元活动的增加越大(在第一和第二音调),动物越倾向于低估间隔的持续时间;增加越小,动物越倾向高估间隔的持续时间。”荧光强度间接预测多巴胺神经元的时间间隔判断的实验表明,多巴胺神经元的电活动实际上与动物的时间间隔的判断密切相关。


因果关系


在这一点上,Learning Lab想知道他们是否发现这些神经元的活动与大脑跟踪时间的方式之间的相关性,或两者之间的因果关系。神经元的活动实际上是否能诱导小鼠对间隔时间辨别的改变?这些神经元似乎反映了关于动物估计持续时间的信息,但是它们能控制自己的时间感吗?为了解决这个问题,Learning Lab进行了第三轮实验,通过使用光遗传学的方法,使光以特定和快速的方式操控(刺激或沉默)这些神经元,以便观察光刺激神经元对动物行为的影响。


研究发现,如果刺激神经元,那么老鼠倾向于低估持续时间;如果沉默神经元,那么倾向于高估持续时间。而这个结果与前面的实验中观察到的小鼠脑内信号,一起证明了多巴胺神经元的活性足以改变动物判断时间流逝的方式,这是研究的主要结果。


人类多巴胺神经元的活性也可以来改变判断时间流逝的方式么?我们有相同类型的神经元,它们控制我们感知持续时间的方式,并且这些神经元可以被操控来改变我们对过去时间的主观体验吗?这种效应如何导致多巴胺能系统功能障碍的注意力缺失症或成瘾症?根据研究人员的研究结果,很可能在人类脑中也有相似的神经回路。但问题是,研究中对小鼠进行的测量的感知,不能等同于人类的感觉。


“当我们研究动物时,我们唯一可以衡量的是动物的行为,但我们从未判断它们的感知是什么”Paton说,“我们将这解释为动物的主观体验”。

 

 

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