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一项大胆的人体研究计划:器官也能集成到芯片上?

相传,“药王神”神农氏为了给老百姓消灾祛病,决心尝百草,定药性。神农氏遍尝百草,多次中毒,最终因尝试断肠草而离世。不要以为这种事情只发生在神话里,大名鼎鼎的Barry Marshall干过更“出格”的事情。Marshall为了研究幽门螺旋杆菌的致病性,竟一口气喝下一试管的幽门螺旋杆菌。最终,5天之后,他的目的达到了,差点因此病死。后来,他因为研究幽门螺旋杆菌的贡献,获得了2005年的诺贝尔生理医学奖。


那些Marshall们之所以“舍得一身剐,喝毒试药连眼睛都不眨”,就是因为那个时候技术落后,或者没有合适的研究模型。后来,由于以身试毒实在是太危险,就抓来小白鼠啊、猴子啊等,让它们去顶包“尝百药”。同时,为了研究新药对人体的影响,科学家开始在培养皿里培养人体细胞,看看这些新药对人体细胞是不是有毒副作用。那些新药只有过了这两关,才可以进入人体临床试验。


但是小鼠和人类离体细胞并不能替人类把好试药的大门。据统计,进入临床试验的新药,通过临床I期和III期的概率约为60%,通过临床II期的概率仅为30%,这样一来能够顺利通过三期临床试验的药物仅有10.8%。那些在临床上被KO掉的新药,主要是因为疗效不好,甚至是对人体有毒副作用。


90%的新药都要被KO掉,这是多么巨大的浪费。据统计,现在一种新药面市,平均研发费用竟高达10亿美元,历时长达8-14年。必须找到一种更加迅速、有效的临床前实验方法,缩短药物研发周期,降低研发费用。


人体器官芯片研发计划


为了解决这一难题,2012年美国国立卫生研究中心(NIH)、美国食品和药物管理局(FDA)和美国国防部高级研究计划局(DARPA)联合发起“organs-on-chips”(人体器官芯片)的研发工作,计划投入7500万美元。


再来看看参与研发团队的阵容:哥伦比亚大学、康奈尔大学、杜克大学、哈佛大学、霍普金斯大学、麻省理工大学、威斯康星大学、加州大学、华盛顿大学、范德堡大学、德克萨斯大学、匹兹堡大学、宾夕法尼亚大学等十余所美国高校。


这个“organs-on-chips”到底是个什么技术,竟牵动了这么多顶级机构的心?


下面我们就拿走在前沿的哈佛大学Wyss研究所的创新性工作,详解“organs-on-chips”技术。


在新药的临床前实验中,使用小白鼠模型能够了解新药对整体的影响,但不能很好的反应新药对人体的影响;使用体外培养的人体细胞,能够了解新药对人体的影响,却又缺乏整体的把握。因此,早在10多年前,康奈尔大学的Mike Shuler首次提出了,用人体不同器官的细胞在芯片上构建人体组织,模拟人体环境的设想。

以Wyss研究所开发的肺芯片,详解芯片的基本结构


Wyss研究所使用了制作计算机芯片的技术,将活的人体器官细胞植入到芯片上,同时芯片可以模拟细胞在人体内的环境。在芯片的槽道中有三个并列的流体通道,两边的通道是真空通道,中间的通道是植入细胞的通道。


在中间通道的正中间有一层有透性的生物膜,薄膜上布满小孔。在薄膜的上面铺满一层肺细胞,薄膜的另一面铺满血管细胞。因此,薄膜上面可以流通空气,下面可以流通血液。另外,两侧的真空通道可以收缩,同时带动中间的通道一同收缩,于是肺细胞也跟着收缩,这就模拟了人体肺泡在呼吸过程中的收缩生理过程。


人体芯片的工作原理


当我们要模拟肺部感染的时候,我们可以在铺有肺细胞的上层通道释放病原菌;然后在下层通道里加入人体白细胞。当白细胞感觉到病原菌侵入时,它们会从血液中进入肺部,吞噬病原菌。如果你要整个免疫过程是可视化的,你可以对白细胞进行标记,然后你就可以在显微镜下看到白细胞在血道中穿梭,然后穿过薄膜上的小孔,吞噬侵染肺细胞的病原菌(被绿色标记)。如此一来,整个研究过程就变得可视化了。


有没有觉得这项技术很神奇。当然,上面所描述的人体免疫过程只是其中一方面的应用。Wyss研究所的科学家们显然对此并不满足,现在他们已经开发出了多款器官芯片。并期望通过这项技术可以深入的了解药品、化学物质、食物甚至是化妆品对人体的影响。


目前Wyss研究所的科学家已经组建了一家专门研究人体器官芯片的公司——Emulate Inc。这家公司创立之初便获得DARPA的3700万美元的拨款,以及1200万美元的A轮融资。除了肺之外,他们已经开发出了肠、肝、肾的芯片,以及皮肤、眼睛和血脑屏障系统。


目前,模拟人体芯片的用途广泛。例如:了解新药靶标的生物机制,为疾病的研究提供新的视角,预测新药的有效性和安全性,探索物种的差异性和意外的临床表现,减少、精细化以及取代动物试验,临床诊断的发展,个性化医疗的应用等。

目前Emulate公司的研究团队正在研发一项大胆的人体研究计划。他们要为个人定制器官芯片。这一项研究极有可能彻底改变我们了解自己身体的方式。


最终的芯片应该是这样的,把所有的人体器官都集成到一张芯片上,这样就可以全面了解新药对人体重要器官的影响。


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