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巧用分子手性,控制抗癌药副作用

来自美国圣地亚哥州立大学的化学家Jeffrey Gustafson领导的研究团队,从化学的角度提出了一个提高蛋白激酶抑制剂特异性、降低其副作用的机制,并和他的研究团队初步验证了这一设想,为进一步提高这一类药物的有效性铺就了新的道路。

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说起来这种机理的核心思想就是我们化学家所熟知的分子手性,更准确的说,叫做“旋转对映异构”(atropisomerism)。这种旋转对映异构体具有完全相同的化学式,甚至其各个原子是通过相同的化学键连接在一起。其中的差别只是在于其在空间的不同相对位置而互成镜像。旋转对映异构是手性的一种形式,其产生的空间排列具有可旋转的键,被称为手性的轴线。


从结构上看,如同一个刚性棒拴在一起的两片不相同的雪花。如果连接在这个轴线两端的基团可以自由旋转的话,这就意味着在任何给定的时间,同样的分子可能存在两个不同的结构。许多激酶抑制剂正好具有手性的自由旋转轴。


对于蛋白激酶抑制剂分子来说,这两种不同的分子“瞬间结构”,可能对不同的目标激酶起作用。因为在一个给定的时间无法控制这种药物分子的具体手性,就可能会产生意想不到的分子作用后果,而这正是产生药物副作用的一个重要原因。而且在药物研发过程中,也很难确定到底是该分子的哪种手性构型能作用于正确的激酶靶标。


正是这个思路,让作为化学家的Gustafson找到了一种降低激酶抑制剂副作用的方法。Gustafson曾在耶鲁大学取得有机化学博士学位,还留在耶鲁完成了博士后训练。他扎实的有机化学功底,使其发现了这个问题,并提出了利用分子手性控制来限制蛋白激酶抑制剂副作用的机制。


“我认为这个(手性的问题)在这个领域里真的是认识不足,”Gustafson说。“这个领域需要一些新的策略来清除这些副作用。”


在最近的《Angew. Chem. Int. Ed.》杂志上,Gustafson及其团队发表了他们的研究论文,报告他们合成了一种针对酪氨酸激酶的抑制剂化合物。这些化合物是在目前已知的酪氨酸激酶抑制剂分子结构基础上,增加了一个氯原子,以有效地阻止相关基团绕着手性轴的旋转,就可以锁定分子的手性要么是右旋,要么是左旋。


研究人员测试了这类修饰后的药物分子,并与未修饰的药物分子进行比较。他们发现不同手性的激酶抑制剂确实有明显不同的效果。未修饰的化合物像霰弹枪一样“一打一大片”,抑制了多种激酶。但锁定的右旋和左旋构型的分子具有更好的选择性,而且抑制的对象也有差别。


“(这些分子)只需要锁定成一种或另一种旋转对映异构体的构型,它们不但更有选择性,而且可以抑制不同的激酶,”Gustafson解释说。


如果制药商将这一技术引入他们的早期药物发现过程,他说,这将有助于确定哪些旋转对映异构体真正作用于既定的靶标激酶,减少产生副作用的可能性,并帮助其药物通过严格的监管程序并使患者获益。


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