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安进15.5亿美元收购Dezima, HDL还是LDL?

今天安进宣布将以3亿美元首付加最多可达12.5亿美元的里程金收购荷兰生物技术公司Dezima。Dezima的核心资产是CETP抑制剂TA-8995,目前已在二期临床显示能降低48%的LDL,同时升高HDL。今天安进也和癌症免疫疗法公司Xencor达成合作意向,开发双特异抗体。首付4500万,里程金可达17亿。安进同时扩展在当今心血管、抗癌这两个最大致死疾病的研发,而且两个项目都是各自领域最大热门,可谓雄心勃勃。

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制药企业的三期临床通常是最大、最关键的决策,但今天这种收购比自己的三期临床更为昂贵,因为除了即将开始的三期临床费用你还得支付高昂的收购费用和分成。所以安进必然对这些项目进行过严格的论证。当然一个非常重要的因素是要和自己的已有产品形成规模优势,这样可以最高效利用市场、销售、与医生关系等固定投入。安进刚刚上市PCSK9抑制剂Repatha和双特异抗体Blincyto,所以今天交易的战略意图很明确。


说起CETP抑制剂那故事就多了。他汀是历史上最成功的药物,降低所谓的坏胆固醇LDL-C。另一类所谓好胆固醇HDL-C则被认为有心脏保护作用,所以他汀纷纷退役后寻找升高HDL-C成为一个重要投资方向,但这个事情十分复杂。HDL-C的心脏保护作用来自临床观察,即HDL-C高的人群比正常人心脏病发病率低。但HDL-C和很多因素如生活习惯混杂在一起,尤其是和LDL-C负相关,所以这个关联并不可靠。事实上比较干净的人体基因变异导致的低HDL-C并没有增加心脏病风险。


所以升高HDL是否能保护心脏理论基础比较薄弱,至少不是通过任何手段升高HDL-C都会收益。事实上好几个升HDL-C药物如默沙东的Tredaptive已经因安全问题撤市。最早的HDL假说是指降低HDL(而不是HDL-C)可能减慢血管壁胆固醇的转移。没说升高HDL可以保护心脏,更没说升高HDL-C可以保护心脏,HDL-C只是一个非特异标记。


CETP的作用就更不靠谱。CETP变异人群确实HDL-C高,但心脏病发病率并不低。一个早期的小鼠实验发现过度表达CETP会增加动脉硬化,但后来的类似实验并没有重复这个结果。另一个重要实验是抑制兔子CETP可以降低动脉硬化,但那个实验对照组的胆固醇极低。这两个动物实验是CETP药物研发的主要根据,但现在看来并不可靠。过去10年有6个大型临床观测实验均发现CETP水平和心血管事件负相关,即CETP水平越低风险越大。诡异的是在所有发表的CETP临床试验中都没有提到这些负面实验结果。是厂家自欺欺人、还是故意误导竞争对手、还是认为观测研究不可靠就不得而知了。


辉瑞的torcetrapib是第一个进入三期临床的CETP抑制剂,结果因为死亡率高于对照被提前终止。当时总结的教训是torcetrapib有升高血压的副作用,但这个作用二期临床已经知道,只有~3毫米汞柱。辉瑞认为不会造成显着危害,事实上可能也不是主要因素因为中风死亡并无增加,而且死亡患者的平均血压并没有高于对照。如果血压不是主谋那么下一个怀疑对象就是CETP本身,但罗氏、默沙东、和礼来显然持不同意见。罗氏的dalcitrapib已经终止,但anacitrapib和evacitrapib的大型三期临床如期进行,结果都会在明年揭晓。


那么安进花这么大价钱买的是这个极其诡异的HDL-C疗效吗?我估计不是。前面讲过TA-8995可以降低48%的LDL-C,这是其价值所在。去年的IMPROVE-IT证明非他汀药物降低LDL-C同样有心血管收益,所以CETP抑制剂也估计会有同样效果,事实上默沙东和礼来对他们CETP的心血管收益期望值也基本根据LDL-C的降低计算。只要HDL-C作为无害旁观者安进就有账算。但这个后果也不是板上钉钉的事,现在又有理论说胆固醇蓄积不如蓄积物崩解重要。额的神啊,这还让不让人活了?


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