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细胞大小对帕金森氏症患者细胞的易损性很重

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每年约有6万美国人被医生诊断患有帕金森氏症,这是一种无法治愈的神经退行性疾病,年龄是其头号风险因素。据估计,全球有7百万到1千万帕金森氏症患者。随着美国与全球人口的老龄化,我们越来越迫切需要了解帕金森氏症的起因。


目前,研究人员知道帕金森氏症会造成大脑中若干限定区域中的细胞死亡,这些区域中就包括位于中脑(midbrain)的大脑黑质(SNc),大脑黑质是存有大量多巴胺神经元的两大细胞集群之一。这些细胞释放多巴胺,并参与各种功能,包括奖赏过程(reward processing)与随意运动(voluntary movement)。它们的死亡会导致运动控制和平衡出现问题,而这正是帕金森症的核心症状。


新的研究表明,这些帕金森症风险最大的脑细胞,由于他们拥有高度支化结构,因而需要极多的能量来完成自己的任务。就像一辆发动机过热的大型汽车一样,这些神经元容易疲劳和过早死亡。这一发现是从黑质多巴胺神经元与在附近腹侧被盖区(VTA)还有中脑的相似神经元进行能量利用的比较而得到的。这项研究发表在了8月27日的《当代生物学》(Current Biology)期刊上,本文的第一作者、蒙特利尔大学的神经学家Louis-Eric Trudeau说到:“我们试图理解为什么帕金森氏症患者的黑质多巴胺神经元会死亡,而那么多其他的脑细胞一点问题都没有。”


尽管在大脑中的位置几乎挨着,但SNc上的神经元比VTA上的神经元消耗更大的能量,并且它们细胞中制造能量的线粒体持续以最大负荷工作。经过进一步的调查,研究人员发现,这些高耗能细胞对能量的大量需求来源于这样一个事实:它们的大小约是旁边VTA细胞的两倍。SNc神经元也拥有更多的轴突延伸。就像一棵分叉很多的树,神经元个头越大,自身生存与执行功能需要的能量也越多。


当实验者通过加入脑信号蛋白减少轴突分支,这是一种轴突导向蛋白,会抑制神经生长,降低这些神经元中线粒体的活性,减少细胞的能量消耗及其易损性。不幸的是,这样的做法会危及活着的神经元,特别是在老化的大脑中,它们需要增加分支去接管并补充多巴胺的储存。


之前就提出过这样的假设,即广泛的突触分支是导致多巴胺神经元易损性与帕金森氏症的原因。但这是第一次将这样的观点进行实验,至少是在实验室进行。没有参与这项研究的拉瓦勒大学研究神经退行性疾病教授André Parent说道:这一发现是否同样适用于活体动物还有待观察。


我们所有人随着年龄的增长都会失去多巴胺神经元。这对大多数人来说并不是问题,因为神经元死亡后,其它存活的神经元会接管它们的工作。然而,对于一些人,失去的神经元达到一个“临界阈值”时,剩余的细胞就无法进行补偿了。Trudeau说道,“帕金森症是多因素积累效应性疾病。患上该疾病需要:衰老过程与突变或者接触环境毒素。也许我们所有人都有神经元随着年龄的增长面临最终死亡的风险,但是我们没有第二个因素作用来增加这些细胞的压力从而导致疾病发展。”在黑质中,大的多巴胺细胞需要额外的能量来运行,并且这种长期过高的压力使它们更容易产生基因突变、受到环境影响与衰老。这些都可能是为什么他们是第一个死亡的原因。


Trudeau和他的团队现在正期待着利用这一发现的结果来改善帕金森病的啮齿类动物模型,以便他们能够更好地模仿灵长类动物大脑中发生的事情。因为它们的大脑更大一些,多巴胺神经元有更宽广的覆盖面,这可能需要它们做出更多的连接与花费更大的精力。目前,科学家们甚至不能确定大鼠或小鼠是否会患上帕金森氏症,这可能是因为他们的细胞太小。未来的研究将有希望揭示大脑中究竟多大的细胞会对帕金森氏症产生作用。


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