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昆明动物所树鼩乳腺癌模型研究取得突破

树鼩是一种分布于南亚、东南亚及我国西南地区的小型哺乳类动物。由于其个体较小,繁殖周期较短,养殖成本低以及与灵长类动物近的亲缘关系,作为一种新型实验动物用于生物医学研究,目前树鼩已经广泛用于肝炎、脂肪肝、抑郁症、肿瘤等方面的研究并取得很多令人瞩目的进展。


乳腺癌是女性中发病率最高的癌症,在全球范围内乳腺癌引起超过五十万人的死亡。乳腺癌有高度的异质性,需要针对不同的分子靶点开展精准的靶向治疗,这就需要阐明各种不同亚型肿瘤的发生发展机制,评价各种新的抗癌药物和技术,动物模型在这些方面扮演了越来越重要的角色。


啮齿类动物如小鼠由于其方便、经济以及遗传操作成熟等原因使其在乳腺癌生物学研究中得到了极其广泛的应用。但由于啮齿类动物与人类相比在基础生物学等方面存在着很大差异,导致在啮齿类动物上测试有效的药物在临床上失败率很高。因此,有必要开发新的、高效的、与人类相比更接近的动物模型。树鼩由于其在系统发育上更接近于人类,而且频繁自发乳腺癌,因此在乳腺癌研究方面有着重要的应用潜力。


中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实课题组前期对树鼩自发乳腺癌进行深入研究,发现树鼩乳腺癌中PTEN/PIK3CA频繁发生突变导致pAKT活化,而TP53,GATA3没有基因突变。使用致癌剂DMBA和促癌剂人工合成孕激素MPA处理乳腺癌发生率在经过7个月左右的潜伏期后最高可以达到50%(PTEN/PIK3CA genes are frequently mutated in spontaneous and medroxyprogesterone acetate-accelerated 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumours of tree shrews, European Journal of Cancer, 2014, 50(18), 3230-3242)。


为了建立潜伏期短,效率更高、发病时间更加一致的树鼩乳腺癌模型,陈策实和美国Baylor医学院教授李毅合作,课题组硕士研究生葛广哲和助理研究员夏厚军以及昆明医科大学博士何保丽等研究人员采用了在树鼩乳腺导管注射慢病毒表达PyMT癌基因诱导乳腺癌的方式建立树鼩的乳腺癌模型,这种造模方法简便快捷,潜伏期只有1个月左右,效率接近100%,发病时间几乎同步,这种乳腺癌模型比DMBA/MPA造模方法明显进步。有趣的是,这个模型中病毒感染的几乎都是肌上皮细胞而不是腔上皮细胞,诱发产生的乳腺癌几乎都是乳头状癌,70%左右表现为雌激素受体和孕激素受体阳性。课题组进一步用这个模型对临床化疗药物表阿霉素和顺铂进行了测试,发现表阿霉素比顺铂具有更低毒性和更高抑制肿瘤生长的活性,说明这个模型适合评价抗乳腺癌的药物。


由于这个模型具有较高的转化应用价值,研究成果已经申报并获得专利授权:一种乳头注射慢病毒建立树鼩乳腺癌模型的方法(专利号:ZL201310133542.1 授权日期20150218)。最近这个专利技术在广西医科大学获准进行实施。


研究论文于8月31日被癌症领域杂志International Journal of Cancer接受并在线发表。


该研究得到了国家科技部“863”计划、国家自然科学基金委以及中国科学院的资助。

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乳头注射慢病毒表达癌基因PyMT诱导树鼩产生乳腺癌。a.注射慢病毒到树鼩乳腺导管并用台盼蓝示踪;b.癌基因PyMT诱导树鼩产生的乳腺癌;c.用GFP示踪检测病毒感染的靶细胞;d.通过GFP和CK14(肌上皮标志物)免疫荧光染色展示病毒感染的靶细胞主要是肌上皮细胞。


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