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上海生科院发现参与调控肺癌生长转移的新分子及其信号机理

9月10日,国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所宋建国研究组题为Epigenetic regulation of Smad2/3 by profilin-2 promotes lung cancer growth and metastasis 的最新研究成果。

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该研究显示了一个经典的参与细胞骨架调控的蛋白分子的新功能:即在肺癌细胞移植生长和特征性远端转移中的强烈作用,同时鉴定了该分子效应产生的机理。研究结果提供了对TGF-b/Smad2/3信号通路的调控及其在肺癌发展中的作用的新认识,对于肺癌相关治疗药物的研发或分子靶点的选择具有潜在重要参考指导意义。


TGF-b信号在癌肿的发生发展中起着十分重要的作用。然而,其具体作用机制和人们认识中的一些重大问题有待通过更多深入的研究得到了解和解答。


在该研究中,宋建国研究组的有关人员在研究工作中发现,肺癌组织中前纤维蛋白-2(profilin-2)分子水平与TGF-b信号通路(TGF-b受体效应)分子Smad2/3 的水平呈现高度的正相关性,与此相反,却与肺癌病人的5年存活率成负相关性。这种情况提示,前纤维蛋白-2和Smad2/3信号强弱在肺癌发展中的一定作用。


深入的研究显示,前纤维蛋白-2可强烈促进肺癌细胞的移植生长和在肝脏中的落脚(定位转移)。在作用机理方面的研究分析表明,前纤维蛋白-2能促进Smad2/3的转录从而增强TGF-b信号及其生物效应(如血管生成因子合成增加及EMT)。


组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是重要的表观遗传调控蛋白。研究发现,HDAC1入核后,可通过表观遗传调控的机制而抑制Smad2/3的启动子的活性。有意思的是,前纤维蛋白-2对Smad2/3的转录促进作用是通过蛋白-蛋白相结合的方式抑制HDAC1进入到细胞核而实现的。除此之外,该研究亦观察了解到前纤维蛋白-2的重要功能与前纤维蛋白-1的一定关联性,如果搞清楚此关联性可以更好推进人们在相关问题上的认识。


简而言之,该研究结果表明,前纤维蛋白-2在肺癌组织中的高表达水平阻断了HDAC1的入核,在转录水平上使TGF-b信号通路(TGF-b受体效应)分子Smad2/3的水平明显提高,导致TGF-b信号的增强及相关生物效应的产生,从而在肺癌肿的生长和特征性器官转移中起着强烈的促进作用。


该项目的完成获得国家科技部、国家自然科学基金委、细胞生物学国家重点实验室的经费支持;该成果数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心的支持。


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