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80后科学家陈捷凯:“挑战”山中伸弥,开发全新多能干细胞诱导因子

2006年,日本科学家山中伸弥利用4因子完成了从小鼠皮肤纤维母细胞到干细胞的转化,这个成果使他获得了2012年诺贝尔奖。此后,Oct4作为细胞重编程的诱导因子一直处于核心地位,几乎不可替代。而今,中国的“80后”科学家陈捷凯正致力寻找拥有自主知识产权的6因子组合,并有意外收获,c-Jun拮抗因子可以替代Oct4去完成体细胞重编程。

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2006年,日本科学家山中伸弥把4个转录因子通过逆转录病毒载体转入小鼠的体细胞,使其变成多能干细胞(iPS细胞),这意味着成熟的细胞也能够用于获得所有类型的细胞,这项研究为他后来获得诺贝尔奖打下了坚实的基础。同一年,1983年出生的陈捷凯进入中科院广州生物医药与健康研究院攻读研究生,成为了这个最前沿研究领域的一员。


在不到10年的时间里,陈捷凯的身份从学生转换为年轻的研究员、博士生导师,在细胞重编程领域取得了可喜的成绩。


今年7月,国际著名学术期刊《自然•细胞生物学》刊登了一项研究成果,相较于“山中伸弥因子”,中国科学家提出了一套全新的多能干细胞诱导因子。年轻的陈捷凯正是领导这项研究的科学家之一。


从4因子到6因子


这些年来,陈捷凯一直在痴迷这样一个问题——将已经分化成熟的体细胞在体外诱导为干细胞,就好比人类在逆转生命的时钟。至今,这个细胞重编程的过程依然存在大量未知的障碍,使得科学家无法自由地控制细胞命运。想要在细胞重编程方法上做出突破,科学家必须找到并破除这些未知的障碍。


陈捷凯和团队成员终于找到了一个很特别的基因c-Jun,这是一种癌基因,在人体几乎所有的细胞中都有表达,然而在胚胎干细胞中却不表达。这也意味着,c-Jun基因与干细胞的多能性可能完全不相容。


陈捷凯试着在重编程的过程使c-Jun强制表达,结果该过程被完全阻断,而当c-Jun被抑制时,重编程效率则得到了显著提升。


有了这样的发现,研究人员自然地猜测,如果将c-Jun彻底去除,体细胞重编程的过程就少了重要障碍。但实验结果并不支持他们最初的想法。


一刀切的方法反而会使体细胞丧失分裂能力。陈捷凯这才明白,在表达量合理、可控的情况下,c-Jun对体细胞是必需的,在体细胞还未完成重编程成为干细胞之前,需要维持一定的c-Jun功能。


于是,将其抑制到合适的程度,成为了他们最主要的目标。他们最后找到c-Jun的拮抗因子可以完成这一重任,这是一种与c-Jun相互作用的蛋白。陈捷凯打了一个比方,c-Jun这种转录因子与筷子一样,需要配对才能发挥作用。因此,前者需要与同一家族的蛋白质组成一双“筷子”,用“筷头”夹DNA。“我们做的‘筷子’并不完整,只有一头,可使活性明显下降。”


2006年,日本科学家山中伸弥利用Oct4、Sox2、c-Myc和Klf4这四种转录因子完成了从小鼠皮肤纤维母细胞到干细胞的转化,这个成果使他获得了2012年诺贝尔奖。


在此后的研究中,Oct4作为细胞重编程的诱导因子一直处于核心地位,几乎不可替代。然而,陈捷凯的实验团队却在自己的实验中有了一个意外的收获,c-Jun拮抗因子可以替代Oct4去完成体细胞重编程。


“我们一开始并不认为c-Jun拮抗因子会与干细胞有如此密切的关系。”陈捷凯说,“提升重编程效率可以理解,能替代关键重编程因子简直太让人兴奋了。”


于是,陈捷凯和成员们趁热打铁,在c-Jun拮抗因子基础上开发了一套全新的重编程因子,分别是Jdp2、Jhdm1b、Id1、Sall4、Lrh1和Glis1,并获得了稳定的重编程效果。这套拥有自主知识产权的六因子组合,是一条完全有别于“山中伸弥因子”的重编程路径。


“寻找新因子是一个长时间积累的过程。”陈捷凯向《中国科学报》记者解释,既有实验室其他研究项目中积累下的因子,也有在文献阅读中收获的因子。“经过大量筛选,排列组合,从而选取其中效果最佳的组合方案。”


科学发现常常是反直觉的


2013年,北大生命科学学院教授邓宏魁研究团队在《科学》杂志发表研究成果显示,他们仅使用小分子化合物的组合对体细胞进行处理,就可以将体细胞制成多能干细胞。原本人们认为复杂而严密的分化发育过程可以通过更为简单的方式实现逆转。


在陈捷凯看来,体细胞转化成干细胞可能有无数条路径,发现更多可供选择的路径正是国际学界攻关的一大焦点。


在中科院广州生物医药与健康研究院攻读研究生期间,陈捷凯师从国内iPS细胞研究的著名学者裴端卿。“导师不仅在知识、思维方式方面引导我们,更重要的是,他在如何保持对探索的渴望、对未知世界的好奇这方面,成为我们最好的榜样。”因此,陈捷凯在学生时代就懂得从好奇心的角度去问科学问题、在研究中发现科学问题的重要性。事实上,从一开始,陈捷凯就不想仅仅跟随领域里的一些成见。


谈到为何会去研究c-Jun这个癌基因,陈捷凯最初的思考是想看看癌基因对诱导干细胞而言是否都是有利的。由于“山中伸弥因子”包括著名的癌基因c-Myc,而后发现著名的抑癌基因p53等对重编程有抑制作用,通常的观点往往认为从体细胞到干细胞转变的过程与癌化有一定关系,不少人因此对iPS重编程和干细胞治疗的安全性提出了质疑。


“这是一种直觉,但科学发现却常常是反直觉的。”陈捷凯说,“在这项研究中,c-Jun恰恰起到了阻碍重编程的作用,致癌过程与干细胞并没有必然关系。”


这项重要的原创研究花了团队整整七年半的时间,于陈捷凯而言,这还仅仅起了一个头。尽管山中伸弥早在2006年就找到了4个转录因子,但直到现在,科学家们依然无法清楚地知道它们究竟为什么起作用。陈捷凯坦言,团队对于全新的6因子作用机理的认识仍十分有限,因此需要进一步加深对它们的认识,找到提升转化效率的方法。


此外,他也强调,希望找出更多可行的转化路径,通过比较归纳出它们之间共性和特性,找到重编程过程的关键点,人类对细胞命运的理解才有可能进入新的层次。


与实验幸福地“生活”


偶然遇见的一位导师、一个实验室,让陈捷凯始终走在生物医学研究的最前沿,他自觉是一个幸运的人。但是,偶然,不足以让一名年轻的科学家走得更远。


小时候陈捷凯就喜欢读各种科普书,连正在学医的舅舅的课本也愿意拿来看,尽管他并看不懂,但这足以引起他对生命科学的好奇。


于是,陈捷凯有了一个与许多孩子一样的梦想,将来做个科学家。也许,只因他的梦想来得更强烈了些。


长大后的陈捷凯是一枚标准的“学霸”,他唯一能想到的最感兴趣的事就是做科研。


生物科学是一门实验科学,任何以一个理论假设的提出,都需要实验来验证。于是,想的问题越多,做的实验就越多。


“好奇、兴趣,可以让一个人变得疯狂。”陈捷凯以此来形容自己和团队伙伴做实验时的状态。


早年由于实验室设备并不充足,他与同学为抢占位置,常常恨不能不分昼夜地守在细胞室。直到现在,一天在实验室待上十二个小时以上,对他而言也是再正常不过的事。


“人需要休息,但细胞生长却不需要。”陈捷凯说,“培养细胞没有周末,它们离开科学家一天都不行。”如今,陈捷凯仅有的休闲活动,就是保持一定的体育锻炼时间,再无其他。


然而,他一直乐在其中。


这是他所喜爱,且习惯的生活方式。“待在实验室让我觉得更自在。”


兴趣与勤奋让陈捷凯成为了国内细胞重编程领域一名颇有竞争力的年轻科学家。在获得博士学位后不到四年的时间里,他成为了一名研究员、博导,同时也是国家自然基金优秀青年、广东省自然科学基金杰出青年、“973”计划青年科学家专题负责人。


当然,陈捷凯也有烦恼的时候。


“发表论文的背后,是大量被拒稿的体验。”曾经因为一篇重要论文在大年三十前一天被拒稿,自觉已经身经百战的陈捷凯,也还是没有过好年。


除此之外,陈捷凯还坦言,科学家所做的实验绝大多都很难得到显性的结果,也容易让人产生失望的情绪。


这些情绪都会影响研究者对科学问题的判断。在他看来,学会调节、控制情绪,保持冷静、专注,是做科研必不可少的修炼项目。


因此,科研的过程对陈捷凯而言,也是内心成长、加固的过程。


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