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耐药性黑色素瘤的里程碑式研究

过去很多年里,很多新型疗法都在抵御转移性黑色素瘤上发挥了重要的作用,帮助改善和挽救和成千上万名患者的生命;其中一种新型疗法—靶向突变疗法就可以干扰至少一半转移性黑色素瘤患者机体遗传突变引发的效应;尽管该疗法很有潜力,但对于很多患者而言,最大的问题就是在患者进行治疗后的数个月或数年里癌症就会对疗法产生耐受性,而一旦耐受性发生,癌症复发就会比原始的癌症更加危险。

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近日,刊登在国际杂志Cell上的一项研究论文中,来自加利福尼亚大学Jonsson综合癌症研究中心的研究者就进行了一项里程碑式的研究,来追踪揭示癌症应对强大药物的改变,该研究或为后期开发新型疗法来帮助早期检测耐药性肿瘤细胞,以及开发新型靶向疗法来抑制癌症耐药性的产生提供新的思路。


文章中,研究者调查了转移性黑色素瘤如何不断进化来变得更加恶性以及对疗法产生耐受性,疗法靶向作用的癌症突变往往发生于BRAF基因上,而该基因的突变会开启主要的癌症生长开关—MAP激酶通路;研究者通过分析进行疗法前患者机体黑色素瘤的样本的药物耐药性,同时还分析了疾病复发时患者机体样本的耐受性,随后他们在机体外复制了肿瘤细胞发生耐药性的过程,通过促进患者机体肿瘤细胞系的生长来对耐药性发生建立模型,同时促进药物不断适应来阻断MAP激酶通路的表达。


研究者表示,在研究早期阶段他们并不能仅通过分析基因突变来完全解释患者机体肿瘤改变行程的机制,于是研究者利用了两种技术:基因组学技术和表观基因组学技术,前者可以平行检测多个基因突变,而后者则可以检测肿瘤内部基因活动的所有改变。如今科学家知道存在于肿瘤中的免疫细胞或许在控制癌细胞的生长上扮演着重要作用。


然而肿瘤组织中也只有癌细胞可以积累基因突变,而仅有突变的特性并不能告知研究者肿瘤内部免疫细胞的状态;于是研究者就通过追踪患者肿瘤组织中基因表达的水平来深入理解肿瘤中免疫细胞的特性。研究者很惊讶地发现,表观基因组的改变或许可以帮助说明多种肿瘤细胞行为改变的原因,而且研究者还发现,这些表观基因组来源于一类基因活性调节机制,即为CpG甲基化作用。


研究者表示,黑色素瘤DNA表观遗传修饰引发的模式改变或许广为流行,而且要比基因突变更为常见,随着抗肿瘤免疫细胞的减少和衰弱时,癌症患者药物耐受性也会随之上升,这就意味着在某些患者机体中,黑色素瘤或许会对MAP激酶靶向疗法以及抢救式的免疫疗法慢慢产生耐受性。此前研究中研究者利用基因组学数据揭示了促进癌细胞对MAP激酶靶向疗法产生耐药性的基因突变。


最后研究者表示,每年在美国有超过7万名黑色素瘤新发病例,而且有超过9000名患者就死于黑色素瘤,因此研究者希望通过本文研究可以帮助开发出基于表观遗传学或基因表达的新型靶向疗法来有效治疗癌症。


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