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移动性是肿瘤生长的关键因素

进化思维,已经成为一种不可缺少的工具,可以理解癌症生长过程,甚至可以用来寻找治疗策略。英国爱丁堡大学Bartlomiej Waclaw等人使用基于进化原理的数学建模,可以解释他们所观察到的肿瘤结构。他们的研究认为,细胞的迁移性可能是影响肿瘤形态、扩散和耐药性的关键因素。这项研究提供了可能的治疗策略,即针对细胞运动和粘连性相关的基因,而不是以前所关注的控制细胞分裂、死亡和分化相关的基因。

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癌症是一种生物体所不需要的进化过程,细胞由随机突变驱动,从精诚合作的组织群体细胞中逃逸出来,并进入异常增长的阶段,然后再经历细胞扩散和转移。我们至今仍然缺乏对这一复杂过程的深刻理解。尽管很多研究者在不同领域相互合作,来解决这一终极谜题,然而癌症的研究还仅仅只是展示了其复杂生物机制的冰山一角。进化生物学家将对病毒、细菌或动物的研究方法,用于对癌细胞的研究:他们寻求是哪些基因突变导致了各种肿瘤细胞的不断变化,并观察在肿瘤形成过程中的各种自然选择因素,希望了解癌细胞是取代它们的竞争对手,并产生新的细胞群体。


Waclaw等人将进化生物学、生态学与分子生物学的研究相结合,设计一个多功能的数学模型,这个模型中,研究人员使用真实的参数来引导癌细胞的群体的进化。研究者们用此模型来模拟肿瘤的生长规律,主要关注这些(芯片中的)虚拟癌细胞的细胞形态和细胞组成。如果肿瘤细胞是相对不动的,那么随着它们的增殖,细胞会形成恶性肿块。一部分细胞会被挤出来,从而减慢自己的复制。很快,肿瘤只能从其表明继续扩大,从而导致其扩大的过程相对缓慢(肿瘤质量增长与时间的三次方成比例)。

但这种缓慢的增长,并不能解释在许多临床研究中观察到的相对快速的肿瘤扩张。细胞运动可以解释这种建模的结果和临床数据的差异。通过给每个细胞在模型中迁移的能力,研究人员观察到肿瘤会有更快的指数式增长。这时,这种肿瘤生长模拟的模型,可以得到更现实的肿瘤的形状。这一结果与先前的理论一直,即细胞有迁移的潜能可能是细胞的进化一直适应性。然而,以前的理论认为,细胞迁移主要是参与了癌细胞或者恶性肿瘤组织对正常组织的侵入。但是,细胞的迁移在肿瘤生长中直接、关键的作用并没有得到充分的关注。现在通过建模模拟肿瘤的生物证明了,细胞迁移对于肿瘤的形成确实有着重要意义,这种细胞的迁移可能可以成为治疗肿瘤的一种新靶标。


他们研究的另一个重点是肿瘤的组成。特别是,他们试图弄清楚,一个特殊的突变可以以多快的速度在肿瘤细胞扩散开来,从而改变肿瘤的性质。实际上,进化过程及其结果在很大程度上取决于他们所处的环境。例如,在一个均匀介质环境中,演化的速度与相互接触受限的环境中的速度并不相同。在细胞接触受限的情况下,维度是进化的关键。例如,一个细胞肿瘤抑制基因的失活,导致这种细胞的扩散在一维空间中比二维空间更快,在没有空间限制的环境中比有限制的环境中扩散更快。


Waclaw等人然后想深入理解,在肿瘤异质性很高的情况下,一些突变是如何非常普遍存在肿瘤中的。在肿瘤继续增大的过程中,会发生两类突变。一类突变,突变被认为是负责癌症的起始和继续增长。另一类突变(Passenger mutation)是不会改变细胞的生长特性,不会与癌症来源或进展存在因果关系。Waclaw和同事发现,某些癌细胞在存在少量的选择性优势(存在一个Passenger mutation),这些会迅速将这种突变特性扩散到整个肿瘤中。这可以解释在肿瘤中,几乎所有细胞都存在第一种突变,而随着肿瘤的增大,后一种突变逐渐积累,并导致了癌细胞的高度异质性。


这个理论可能对于未来的癌症治疗的有至关重要的作用。抗药性相关基因通在治疗前往往会“隐藏”内任何肿瘤细胞中,一旦肿瘤细胞受到来自药物分子的压力,这种抗药性基因立即获得选择性优势,并在肿瘤中迅速扩散开来。Waclaw等人在研究文章中,阐述了耐药细胞以多快的速度积累,进而导致肿瘤的再生和治疗失败。在存在的癌细胞移动增强相关基因突变的癌细胞中,这种情况发生得更快。


我们离使用这种进化思想于癌症的治疗还有多远呢?理解进化的错综复杂的方式,可以帮助我们逆转肿瘤恶化的进程。我们是否可以使用负责细胞运动或粘附的基因,作为未来的癌症治疗的目标呢?Waclaw等人的研究表明,这是可能的。他们也希望,研究人员们能够重视细胞移动性的关键作用,并接受未来研究中可能存在的挑战,为人类最终展示癌症打好理论基础。


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