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PD-1抑制剂Opdivo继续显示生存期优势,抗肿瘤免疫疗法持续膨胀

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施贵宝在“第16届世界肺癌大会”上公布了其PD-1抑制剂Opdivo的2个关键性临床试验CheckMate-017和CheckMate-063的最新随访数据。在这两个临床试验中,Opdivo治疗晚期鳞状非小细胞肺癌和现行金标多西他赛相比持续显示生存期疗效优势,18个月的总生存率是标准疗法的2倍(28%比13%)。


Opdivo和Yervoy的复方组合在一个非小细胞肺癌临床(CheckMate-012)中作为一线用药的结果也令人鼓舞。制药工业对开发新型免疫哨卡抑制剂的热情持续高涨,Batu Biologics公司通过“魔法剪刀”CRISPR/cas9技术从上游沉默4个免疫哨卡基因,从另一个侧面开发靶向T细胞免疫哨卡的核酸类抗癌药。


施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo在美国市场虽然比默克的Keytruda晚3个月上市,屈居第二,但在更大的非小细胞肺癌领域明显领先Keytruda。3月初,FDA从接受申请到批准Opdivo的鳞状非小细胞肺癌适应症,只用了短短4个工作日,创FDA审批记录。4月,Opdivo的一个3期非鳞状非小细胞肺癌临床(CheckMate-057)因为比标准疗法多西他赛显著延长总生存期而被提前终止,这是第三次Opdivo的临床试验因和标准疗法相比显示生存期优势被提前终止。


支持Opdivo鳞状非小细胞肺癌适应症申报的临床数据主要来自CheckMate-017和CheckMate-063两个临床试验。虽然肺癌的鳞状亚型只占患者总数的四分之一,而且Opdivo只获批作为二线疗法,是一个相对小的适应症,但这是PD-1抑制剂首次在肺癌显示生存期疗效,而且受试者都是之前经过多次化疗且没有其它治疗选择的难治性患者。这两个临床试验的进一步随访指出,Opdivo对鳞状非小细胞肺癌患者和标准疗法多西他赛相比持续显示生存期优势。


CheckMate-017是一个随机、开放标签的对照实验,是抗肿瘤免疫疗法首次在头对头实验中比标准疗法显示生存期优势的里程碑式的3期临床试验。如上表所示,患者在这个实验中18个月的总生存率达28%,是现行标准疗法多西他赛的两倍。总应答率(ORR)为20%明显高于标准疗法对照组的9%。18个月的无进展生存率为17%,明显高于多西他赛组的2.7%。CheckMate-017生存期的中位数为9.2个月,明显高于标准疗法的6.0个月(风险比:0.62 [95% CI, 0.48, 0.81; P = 0.0004])。


这些结果和之前1年时观察到的结果一致。CheckMate-063是一个开放标签的没有对照组的2期实验,其总生存率和CheckMate-017实验相仿,18个月时是27%,1年时39%。在这两个鳞状非小细胞肺癌实验中,应答率和PD-L1的表达无关。


Opdivo除了获批用于治疗黑色素瘤和鳞状非小细胞肺癌和之外,在包括肾癌、膀胱癌、头颈癌、和三阴性乳腺癌等其它多个实体瘤和几个血癌适应症中也观察到疗效。但是作为单药使用患者对Opdivo或者其它PD-1抑制剂的应答率还相对较低,只有15-20%。Opdivo更大的成功或许是和其它疗法或者其它免疫哨卡抑制剂的联合用药。以上Opdivo和抗CTLA4抗体Yervoy组合虽然只是一个早期实验(CheckMate-012,1B期),但作为一线用药已经在非小细胞肺癌适应症上显示疗效,应答率在13%至39%之间,而且不良事件的发生率和之前的报道相比有所下降。


Opdivo/Yervoy的复方组合有望取代化疗成为这个适应症的新的标准疗法。Opdivo/Yervoy联合用药在晚期黑色素瘤中也表现明显的疗效优势,目前施贵宝正在寻求FDA批准这个适应症和Opdivo单药作为非鳞状非小细胞肺癌的二线疗法。今年上半年Opdivo的总销售额虽然只有1.62亿美元,但Opdivo的销售峰值有望超过70亿美元。Yervoy在今年上半年的的销售额是6.21亿美元。


受到Opdivo和其它PD-1抑制剂这些好消息的鼓舞,Batu Biologics制药公司别出心裁通过药源最近讨论的“魔法剪刀”CRISPR/cas9基因编辑技术在体外沉默患者T细胞的免疫哨卡,从而“永久性地“激活免疫系统”。Batu Biologics的这个被称为“Immittam™的技术平台需要先从患者体内抽取外周血并提取T细胞,随后通过CRISPR/cas9基因编辑技术沉默相关基因,而后再回输到患者体内。目前Batu Biologics已经发现了靶向4个免疫哨卡的20个DNA序列。


但是“想法很丰满现实很骨感”,Batu Biologics的这个Immittam™技术平台还处于体外验证性阶段,是否能如愿在临床显示疗效并从PD-1抑制剂市场分一杯羹实在还有很长的路要走。这还不算我们最近讨论的核酸类药物的输送问题。


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