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首次成功靶定“通用”肿瘤靶标

端粒酶是一种几乎“通用”的肿瘤靶标,因为它在绝大多数的肿瘤中是被激活的。尽管端粒酶在癌症中的重要作用,但是目前在临床上,还没有靶定这种酶的治疗方法。特别是,由于缺乏可用的结构信息,端粒酶小分子抑制剂的研究和开发,已经远远落后于任何其他方法。基于结构的药物设计,是一个强大的工具,可开发高度有效的特异性抑制剂,并消除与当前化疗相关的副作用。

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Wistar研究所的最新研究阐明了“一种已知的、高选择性的小分子端粒酶抑制剂,究竟是如何与酶结合的”,从而让我们可能开发出更多端粒酶抑制剂,靶定这种端粒酶,并可在多种类型的癌症中具有临床有效性。这项研究结果发表在今天的Cell子刊《Structure》杂志。
  

在发育过程中,端粒酶是至关重要的,因为它通过使细胞克服它们的海弗利克界限(正常的体外培养的细胞寿命不是无限的,只能进行有限次数的增殖。由美国生物学家Leonard Hayflick提出),促进细胞增殖。然而,端粒酶在成人体内和其他情况下是关闭的,细胞分裂不再是防止非增殖性正常细胞中基因组不稳定性所必需的。
  

由于不可控制的细胞分裂是癌症的一个标志,因此,癌细胞重新激活端粒酶作为增殖的手段,并不奇怪。这种重新激活发生在大约百分之90的癌症中,从而使端粒酶成为一个理想的靶标。虽然已有研究人员开发出靶定端粒酶的小分子抑制剂,但是,这些抑制剂的确切作用机制一直不清楚。此外,由于缺乏结构性的数据,因此研究人员想通过化学修饰提高这些化合物对端粒酶的有效性,一直受到限制。
  

本文第一作者、Wistar研究所基因表达和调控项目副教授Emmanuel Skordalakes博士说:“到目前为止,确定一种小分子抑制剂如何可以阻止端粒酶促细胞分裂的能力,就像有锁但不知道该用哪把钥匙。在这项研究中,我们已经确定了钥匙是如何开锁的。”
  

Skordalakes和他的同事重点研究端粒酶逆转录酶(TERT)——端粒酶的一个关键亚基,可分为四个不同的结构域:RNA结合结构域(TRBD)、手指、手掌和拇指。
  

科学家发现,一种实验性的端粒酶抑制剂(称为BIBR1532),可将自己结合到端粒酶拇指域外表面的口袋上。作者还表明,阻断这个口袋可防止端粒酶正确装配,从而导致部分活性的酶,端粒缩短、染色体断开。当这种情况发生时,癌细胞被迫进入增殖期阻滞和衰老——一种休眠状态,以防止基因组不稳定性。
  

Skordalakes说:“端粒酶抑制剂已得以广泛研究,然而小分子抑制剂的作用机制一直难以澄清,因为缺乏端粒酶的结构数据。这是第一次发表一种端粒酶抑制剂,我们希望,我们实验室和许多其他研究机构,可以使用这些研究结果,开发出更好的端粒酶抑制剂,有一天可用于临床癌症治疗。”

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