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2015ASCO:肿瘤靶向治疗耐药的最新研究进展--结直肠癌

2015年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会上,三位肿瘤靶向治疗领域的专家以专题方式介绍了结直肠癌治疗中的耐药现状与应对策略。


结直肠癌抗 EGFR 治疗的耐药


本章节将讨论转移性结直肠癌EGFR抑制剂原发性耐药和获得性耐药的机制,以及目前为应对 EGFR 抑制剂耐药而研发的药物。EGFR通路在多种肿瘤发展中起了重要作用。研究发现,结直肠癌EGFR下游的多个突变可以抑制单抗和酪氨酸激酶抑制剂药物的信号激活。


转移性结直肠癌的EGFR抑制剂的研发历程显示,EGFR通路突变是一个治疗靶点。例如,2013年FDA批准了结直肠癌患者的RAS测试。回顾抗 EGFR 抑制剂的研究数据,可以发现对 RAS 野生型结直肠癌患者来说,EGFR 抑制剂(例如 Panitumumab 帕尼单抗+传统化疗(例如奥沙利铂 Oxaliplatin)可以显着改善患者的总生存期和无进展生存期。如果换做西妥昔单抗,效果可能会更好。


KRAS外显子2野生型患者的总生存率风险比为0.75,KRAS外显子2野生型+RAS基因突变患者的总生存率风险比为0.69。很明显,KRAS或NRAS基因突变患者并不能从抗EGFR治疗中获益。


1. 遗传性突变与抗EGFR耐药


多基因突变是抗 EGFR 治疗耐药的驱动因素,同样是先天性耐药和获得性耐药机制重叠的关键部分。首先关于初治患者的先天性耐药,最常见的单基因突变包括KRAS(30%)、NRAS(7%)和BRAF(7%)。接近 10%-15% 患者出现KRAS+PIK3CA或BRAF+PIK3CA双突变,10%患者出现PIK3CA 或PTEN突变。


同样,接近12%的先天性耐药患者源于非遗传性机制。在抗EGFR治疗时,接近15%的患者出现先天性反应。理论上,当一个患者接受EGFR抑制剂治疗时,仅有15%的患者有药物响应。很明显,如果与化疗结合,这个响应比例会更高。


何为获得性耐药?先前对抗EGFR抑制剂响应的患者,现在不响应了。这种耐药的主要机制是 RAS突变(例如,KRAS、NRAS)。BRAF 突变同样是获得性耐药的原因(7%),此外,RAS通路和PIK3通路双突变也是获得性耐药的原因(12%)。


有趣的是,在西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后,获得性耐药患者的HER2或MET高表达比例明显升高,接近10%-12%。与先天性耐药相同,接近12%的获得性耐药患者发病源于非遗传性机制。注意,对抗 EGFR 抑制剂先天性耐药的患者,其 KRAS 外显子2通常发生了突变。


同样,对抗EGFR抑制剂获得性耐药的患者,其KRAS外显子2也发生了突变,他们的突变频率远高于先天性耐药患者。Johns Hopkins团队研究抗EGFR抑制剂治疗前、中、治疗后RAS和PIK3信号通路的突变情况,结果显示下游效器KRAS和BRAF均发生了突变,KRAS的多个外显子也发生了突变。


另一个团队研究发现,在西妥昔单抗治疗过程中多个基因的突变频率均有升高。该研究共纳入 37 位患者,接近 81% 进展期患者的活检组织发生了基因突变。有趣的是,接近 33% 患者的活检组织发生了多基因突变(2-5 个),表明获得性耐药发生涉及了多个基因。


最常见的突变基因是RAS基因,以及PIK3CA、BRAF和EGFR基因。如果检测患者治疗前的活检组织,24%的患者存在不同程度的突变。另一点需要注意的是,在治疗过程中患者突变等位基因的比例显着升高。抗 EGFR 治疗一旦停止,基因突变频率就降低到检测水平以下了。


2. 肿瘤微环境与抗 EGFR 耐药


除了前面提到的遗传性突变外,肿瘤微环境的配体过表达也是耐药原因之一,例如双调蛋白(amphiregulin)、上皮调节蛋白(epiregulin)、调节蛋白(heregulin)、转化生长因子 -alpha(TGF-alpha)。通过检测这些分子的表达量,可以预测患者对治疗的响应。


Khambata-Ford 团队发现,相比其他患者,上皮调节蛋白和双调蛋白过表达结直肠癌患者对西妥昔单抗的反应更好。Tabernero团队发现,上皮调节蛋白过表达患者对西妥昔单抗的治疗响应更好,而TGF-alpha上调与西妥昔单抗治疗耐药相关。另一个团队发现,将细胞暴露于TGF-alpha环境,细胞的耐药性会显着升高。


除了突变和配体外,EGFR抑制剂的治疗响应同样受内在分子亚型的影响。De Sousa团队对上皮性结直肠癌和间质性结直肠癌进行了对比研究。结果显示,对野生型RAS肿瘤来说,只有上皮性结直肠癌患者对西妥昔单抗有很好的响应,而间质性患者对西妥昔单抗无响应。


3. 抗 EGFR 耐药的应对方案


根据这些信息,可以制定多种有效的结直肠癌治疗方案,例如新型单克隆抗体的 EGFR 抑制、单克隆抗体与激酶抑制剂的联合使用、HER 受体家族和其他信号通路抑制剂的联合使用。


通过靶向激酶的胞外域和胞内域,可以实现受体的双抑制。澳大利亚的科研团队评价了西妥昔单和埃罗替尼对EGFR阴性和化疗耐药的治疗效果。结果显示,野生型 RAS患者的治疗响应率为41%,平均无进展生存期为5.6月。HERACLES试验发现,西妥昔单抗或帕尼单抗耐药患者的HER2过表达。在曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗时,该类型患者的总响应率高达34%。


Sym004是一种新型化合物(两种嵌合抗体的混合物),可以与EGFR的不同抗原表位结合。Sym004与受体结合可以生成一种大分子量的化合物,从而下调受体的活性水平。研究数据显示,当细胞暴露于高浓度配体环境时,相比西妥昔单抗,细胞对Sym004更为敏感。


另一种治疗策略是EGFR 抑制剂激活-停药治疗、二线化疗、EGFR抑制剂再治疗。这种治疗方案的前提是肿瘤患者对抗 EGFR 治疗的耐药性会在停药后降低。这种治疗的理论基础是,治疗初期大部分肿瘤细胞都是野生型细胞,所以肿瘤对治疗非常敏感。


在EGFR抑制剂治疗过程中,细胞开始出现一些耐药性突变。在治疗后期,肿瘤已成成为完全耐药表型。因此,如果EGFR抑制剂治疗停止,肿瘤可能会回到治疗初期的状态。这为肿瘤激活治疗提供了理论基础,目前有两项临床试验正在评价EGFR抑制剂激活治疗对癌症患者的效果。



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