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2015ASCO:肿瘤靶向治疗耐药的最新研究进展--肺癌

2015年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会上,三位肿瘤靶向治疗领域的专家以专题方式介绍了肺癌治疗中的耐药现状与应对策略。


肺癌酪氨酸激酶抑制剂的耐药


肺癌的靶向治疗耐药主要有两大类,上皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药和间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药。


1. EGFR 酪氨酸激酶抑制剂


埃罗替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib)是首批进入肺癌临床治疗的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,EGFR 突变表型肺癌患者对这类药物的响应很好。但是,获得性耐药是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂所面临的一大难题,什么措施可以延迟或克服这种耐药。


EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药的一个原因是 EGFR 靶点修饰,EGFR 酪氨酸激酶结构域出现二点突变(T790M)。接近 60% 的埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药肺癌患者样本均有这种突变,该突变是第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。


突变特异性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂是一类新型的针对EGFR突变的不可逆抑制剂。埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型EGFR,突变特异性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂主要靶向激活性突变,例如 T790M 突变。目前已经有两种突变特异性抑制剂已经接近进入临床,分别是CO-1686(Rociletinib)和 AZD9291。


近期新英格兰医学杂志刊登了一项研究,该临床试验纳入了46位埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药的肺癌患者。研究结果显示,T790M 阳性患者对 Rociletinib 的响应率为59%。有趣的是,对接受过一线治疗的肺癌患者来说,用靶向T790M的药物进行二线治疗,其响应率接近60%、疾病控制率高达90%。相反,如果肺癌患者在一线治疗中没有出现T790M突变,其响应率非常低。


AZD9291是另一种第三代不可逆突变特异性EGFR抑制剂。有研究报道,T790M阳性癌症患者对AZD9291的响应率接近60%,而T790M 阴性癌症患者对AZD9291的响应率非常低,这与上述Rociletinib的效果相同。


2014年有团队评估了不可逆二代抑制剂联合阿法替尼(野生EGFR靶向抑制剂)和西妥昔单抗(EGFR 单克隆抗体)对肺癌患者的治疗效果。该研究患者均为 EGFR 突变肺癌患者,在对第一代 EGFR抑制剂产生获得性耐药后,开始接受阿法替尼和西妥昔单抗治疗。


结果显示,肺癌患者的总体响应率为29%,包括T790M阳性和阴性患者。该研究表明突变特异性EGFR抑制剂有希望成为EGFR 突变肺癌患者的一线治疗药物,但是它们对进展期的 T790M阴性患者并无效果。然而,将突变特异性EGFR抑制剂与阿法替尼与西妥昔单抗联合可能是该难题的解决方案之一。


如果第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂失败了,该怎么办?通常认为靶向治疗是有效的,但是即使是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,也要考虑耐药问题。


近期一项试验纳入了12位T790M 阳性癌症患者,旨在评估Rociletinib的药效。结果显示,在 Rociletinib 治疗过程中有6位患者临床获益明显,但是后期响应率降低、T790M 消失。换句话说,在治疗过程中患者肿瘤 T790M 突变中的等位基因丢失,该突变正是第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。


同样,2015年另一项试验也研究了AZD9291的获得性耐药。该研究共纳入15位T790M 阳性 EGFR 突变肺癌患者,在接受AZD9291 治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类:6位患者出现C797S突变(EGFR 激酶结构域的另一个突变);5位患者出现T790M突变但C797S突变阴性;4位患者丢失T790M等位基因。


该研究表明,尽管突变特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂有希望成为EGFR突变肺癌患者的一线治疗药物,但是我们需要注意该如何应对其耐药性的出现。


2. ALK 酪氨酸激酶抑制剂


肺癌的另一类靶向药物是间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKIs)。克唑替尼(Crizotinib)是 FDA 批准的一种ALK抑制剂,主要用于治疗转移性ALK重排肺癌患者。肺癌患者对克唑替尼的响应性很好,但是会出现获得性耐药,特别是EGFR突变肺癌患者。


对EGFR突变肺癌患者来说,接近50%-60%患者会出现T790M介导的耐药。然而,仅有不到30%的ALK重排肺癌患者会出现ALK激酶结构域二点突变,最终造成克唑替尼耐药。此外,ALK 酪氨酸激酶抑制剂耐药的诱发突变种类很多,ALK结构域的任何位点均可能发生突变。


目前,针对克唑替尼耐药已经出现了多种应对策略,例如第二代ALK抑制剂、ALK抑制剂与HSP-90抑制剂联合、ALK酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合。目前,已经有两种第二代 ALK抑制剂,LDK378(Ceritinib 色瑞替尼)和 Alectinib。


近期一项研究评估了色瑞替尼对ALK重排肺癌患者的治疗效果。克唑替尼治疗肺癌患者对色瑞替尼的响应率为 56%,未接受克唑替尼治疗肺癌患者对色瑞替尼的响应率为 58%。可见,克唑替尼耐药的肺癌患者对第二代ALK抑制剂有很好的响应。


Alectinib是接近临床ALK重排肺癌治疗的第二代ALK抑制剂。近期有研究纳入了47位接受过克唑替尼治疗的ALK阳性肺癌患者,他们对Alectinib 的总体响应率接近 55%,这与上述研究中色瑞替尼的响应率相同


除了第二代ALK抑制剂外,热激蛋白90(HSP90)也是应对克唑替尼耐药的一个治疗策略。HSP90是一种可以稳定致癌蛋白(例如ALK融合蛋白和 EGFR)的蛋白质。体外研究发现,克唑替尼耐药细胞对HSP90抑制剂治疗十分敏感,表明 HSP90 可能是应对克唑替尼耐药的一个突破口。


此外,该研究团队还发现克唑替尼耐药的 ALK 重排肺癌患者,在接受一个周期 HSP90 抑制剂(Ganetespib)治疗后,表现出很好的临床反应。目前,有多项研究正在评估 ALK 抑制剂联合 HSP90 抑制剂对肺癌患者的治疗效果,这将有助于了解 HSP90 抑制剂缓解克唑替尼耐药的作用机制。


ALK 酪氨酸激酶抑制剂联合化疗是另一种应对克唑替尼耐药的治疗方案。一项回顾性研究发现,相比其他亚型的转移性肺癌患者,培美曲赛治疗可以显着改善ALK重排肺癌患者的无进展生存期。不过,该临床反应的分子作用机制并不明确。


总之,靶向治疗药物的发展已经彻底改变了肺癌患者的治疗方式。目前,这些药物主要用于转移性肺癌治疗,乳腺癌领域的研究明显滞后。



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