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2015ASCO:肿瘤靶向治疗耐药的最新研究进展--乳腺癌

2015年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会上,三位肿瘤靶向治疗领域的专家以专题方式介绍了乳腺癌的耐药现状与应对策略。

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肿瘤耐药的分类


肿瘤可以通过多种方式耐药,也可以划分为不同的种类。一种分类方式是根据药物响应性可以将肿瘤耐药划分为两大类,原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对药物自始至终均无反应,获得性耐药是指治疗初期患者对靶向治疗响应良好,后期响应性降低。


另一种分类方式,根据肿瘤对靶向治疗的耐药机制将肿瘤耐药划为三大类。通路冗余:在靶向治疗时,信号通路仍可以保持激活状态。规避通路:在信号通路被靶向治疗阻断后,细胞可以开启另一条替代性信号通路。通路再激活:在信号通路被抑制性治疗阻断后,细胞可以通过下游受体突变,将信号通路再次激活。


活检是检验真理的唯一标准


在探讨肿瘤耐药前,需要强调一点:活检在肿瘤耐药控制中起了重要作用。只有对耐药时的肿瘤样本进行连续的组织学分析,我们才能更好地了解靶向治疗获得性耐药的临床作用机制。通过活检分析,可以确定进展性病变组织的耐药机制,从而为患者设计针对性解决方案。


乳腺癌抗HER2治疗的耐药


人上皮生长因子受体2(HER2)是乳腺癌靶向治疗的一个重要分子靶标。接近15%-20%的乳腺癌样本高表达HER2,该受体可以激活下游信号通路,改变转录和翻译水平,从而促进细胞增殖和转移、凋亡抵抗。因此,HER2是乳腺癌治疗的一个常见靶点。


第一个获批的抗HER2药物是单克隆抗体—曲妥珠单抗(Trastuzumab),该抗体可以与HER2的细胞外结构域结合。基于其理论性作用机制,曲妥珠单抗获批后主要用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌,还可以与化疗结合使用。


NSABP B31和NCCTG N9831临床试验的对接分析结果显示,相比接受标准化疗的患者,接受曲妥珠单抗和标准化疗患者的无病生存期显着延长。另外,其他多项研究也验证了曲妥珠单抗的临床效益。


然而,一些患者在接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤复发。因此,研究人员开始着手研究抗 HER2 治疗的耐药机制。曲妥珠单抗是 HER2/HER2 同源二聚体化的有效抑制剂,但不是异源二聚体化的有效抑制剂。


1. HER2信号通路冗余造成耐药


受体封闭不彻底可能是抗HER2耐药的一种机制。大量临床前试验结果显示,HER2通路的多点抑制可以改善抗HER2治疗的效果。


CLEOPATRA 试验将HER2双抑制(同源/异源二聚体)推到了HER2阳性转移性乳腺癌治疗的最前线。在该研究中,乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗+多西他赛(Pertuzumab)、曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 帕妥珠单抗(Pertuzumab)治疗。


研究结果显示,相比曲妥珠单抗,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗可以显着改善患者的生存期,总生存期延长16个月。该研究有力地证明了,将 HER2 双抑制与化疗结合时转移性癌症治疗的首选方案。


NEOSPHERE 试验同样验证了抗 HER2 双抑制治疗的临床效益。在该研究中,将 HER2 阳性乳腺癌患者随机分为四组,标准化疗+曲妥珠单抗、标准化疗+帕妥珠单抗、标准化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(双抑制治疗组)、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。


结果显示,双抑制治疗组患者的完全缓解率是单抑制治疗组(标准化疗+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗)的两倍。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗组的完全缓解率接近17%,表明着两种靶向药物在部分患者体内通过阻断HER2通路产生了抗肿瘤效果。


NeoALTTO 试验将乳腺癌癌症患者随机分为3组:紫杉醇(Paclitaxel)+拉帕替尼(Lapatinib),紫杉醇+曲妥珠单抗,紫杉醇+帕拉提尼+曲妥珠单抗。该试验中发现了同样的结果,双抑制治疗组患者的完全缓解率是单治疗组的两倍。


TBCRC 006试验将雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者纳入研究,进行为期12周的拉帕替尼+曲妥珠单抗+雌激素剥夺治疗。结果显示,患者的完全缓解率仅为 27%,与 NEOSPHERE 试验中靶向单治疗组的结果相似,表明有效的通路阻断完全可以抑制肿瘤的生长。


当然,并不是所有临床试验结果都支持上述结论:双抑制治疗优于单抑制治疗。例如,ALTTO 试验将8000例HER2阳性乳腺癌患者随机分为三组:化疗+曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼、化疗+曲妥珠单抗+拉帕替尼。有趣的是,三个不同治疗组患者的完全缓解率并没有显着差异。


然而,ExteNET试验的研究结果却又支持上述结论,该研究将曲妥珠单抗治疗后的乳腺癌患者随机分为2组:来那替尼(Neratinib)和安慰剂。ALTTO试验和ExteNET试验结果相反,可能是因为患者人群或药物种类差异,或者说来那替尼的药效显着优于拉帕替尼。


上述临床靶向治疗试验表明,通路冗余是肿瘤耐药的一种机制,有效的通路抑制仍可以提升药效或降低耐药性。


2. ER 信号通路是HER2耐药的一条规避通路


接近50%的HER2阳性乳腺癌样本雌激素受体(ER)表达阳性,这可能是肿瘤耐药的另一种机制:规避通路。当细胞 ER 表达阳性时,即使其他信号通路受抑制,信号仍可以经由ER通路传递,最终产生促进细胞生长的转录水平变化。


有临床试验表明,ER阳性乳腺癌患者的完全缓解率明显低于ER阴性患者。


TBCRC023 试验就验证了这种假设,该试验将HER2阳性乳腺癌患者随机分为两组:为期12周或为期14周的拉帕替尼+曲妥珠单抗+雌激素剥夺治疗(针对ER阳性患者)。结果显示,对ER阳性患者来说,12周治疗组的完全缓解率仅为9%,而24周治疗组的完全缓解率高达33%。


不过,对ER阴性患者来说,两种治疗组间并无差异。这表明长期靶向治疗可能只对ER阳性患者有效。尽管证据不足,但是上述临床试验结果表明:ER通路在HER2阳性乳腺癌耐药通路中起了重要作用。


3. PI3K分子、HER2突变与再激活通路


第三种耐药机制是通路再激活,也就是将细胞生长调控相关信号通路的「刹车」拿掉。多项研究表明,磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)就是耐药相关再激活通路的「刹车」。与PIK3CA突变型相比,野生型PIK3CA癌症患者的完全缓解率更高。这表明PI3K通路激活可能会导致抗HER2治疗耐药。


同样,HER2 突变也可以通过再激活通路产生耐药。在TBCRC003试验中,将原位 HER2阳性乳腺癌与治疗后转移的肿瘤病灶进行活检比较,发现两种组织的HER2突变率明显不同。这些研究有助于我们进一步了解耐药机制。


关于通路再激活,PI3K是一个十分有吸引力的治疗靶点。因此,HER2治疗并非预想中那么简单,需要将HER2阳性乳腺癌划分为不同亚型,以便针对不同的类型给出合适的治疗方案。

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