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结直肠癌的精准化疗法及基因组进化蓝图

结直肠癌是美国第三大致死性癌症之一,尽管手术切除是治疗这种癌症的主要疗法,但很多患者都会经常发生局部和全身广泛性的癌症转移,而且还会对常规的化疗产生耐药性。近日,刊登在国际杂志Future Oncology上的一篇综述性文章中,来自印第安纳大学医学院(Indiana University School of Medicine)的研究人员在文章中阐述了结直肠癌的精准化施药方式,并且对结直肠癌的基因组进化进行了分析。

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近些年来,很多科学家进行了大规模研究全面分析了人类结肠和直肠腺癌的突变蓝图,相关研究为扩展科学家们对结直肠癌的发病机理提供了新的思路,同时也为有效区分疾病的差异提供了一定基础。尽管疗法治疗的模式会因原发性的癌症位点而存在不同,但是这些肿瘤都会经历相同遗传事件,最终会向恶性状态转变,因此研究者们往往需要对肿瘤进行分子分析。


对大型结直肠癌群体患者机体的总体突变率的分析可以帮助证实高度突变癌症的存在,而这类癌症往往包含有成百上千个非沉默的突变,而且其具有微卫星不稳定性;而包含数十个突变的非高度突变的癌症被认为具有微卫星稳定性。研究者后期对高度突变的肿瘤进行分析发现这种类型的癌症或许和错配修复酶不足直接相关,而75%的癌症都具有高度的CpG岛甲基化表型。


基于结直肠癌的两种状态:CIMP(CpG岛甲基化表型)和MSI(微卫星不稳定性),研究者经常将结直肠癌分为四种:CIMP-H/MSI-H、CIMP-H/MSI–L、CIMP–L/MSI-H和CIMP–L/MSI–L;对这些癌症亚群进行分析研究者会发现很多致癌的通路,包括KRAS, NRAS, BRAF, APC和TP53改变引发的通路改变等,而本文研究中研究人员试图从结直肠癌的分子分析角度来阐明该疾病的临床实践情况,同时也为后期开发新型个体化疗法提供帮助。


研究者表示,KRAS是引发结直肠癌的强烈驱动子,在40%的结直肠癌患者机体中都能发现该基因的突变,对历史模型进行研究发现,KRAS和BRAF突变被认为发生于结直肠癌发病的早期,而且研究者可以从结直肠癌患者血清中分离到了循环肿瘤细胞(CTCs)发现处于突变状态的KRAS和BRAF。


目前研究者进行了大量研究目的在于确定CTCs的预后价值,同时也可以帮助阐明CTCs的总体数量以及指示较差预后的KRAS的情况;研究者指出,对CTCs进行定量分析对于监测疗法的效益以及疾病的进展程度非常重要,目前研究者并不清楚对原发性肿瘤、转移性肿瘤及CTCs的分析是否可以帮助做出新型的精准性疗法决策。


研究者表示,EGFR的强烈表达或可帮助指示结直肠癌较差的预后,从而也可以帮助开发新型的靶向个体化疗法;患者早期使用西妥昔单抗(Cetuximab)的反应率大约为12%,而结合伊立替康后就可使得患者的反应率达到30%。早在2006年就有研究发现,KRAS的存在可以完全消除西妥昔单抗的效应,如今大量研究都将对EGFR抑制剂耐药性的突变扩大到了BRAF、NRAS以及PIK3CA(在KRAS的基础上扩大了对这三种基因的分析)。


研究者指出,进行微卫星不稳定性的检测对于患者预后也具有一定的应用价值,在85%的微卫星稳定性的结直肠癌中,BRAF的突变往往会在大约3%至5%的病例中发生,而且和结直肠癌CIMP-H亚型高度相关;而在15%的微卫星不稳定性的结直肠癌患者中,其预后依赖于CIMP的状态。


对结直肠癌发病的分子病理学的分析或可帮助重新定义对癌症分类的方法,而且也可以帮助开发新型的个体化疗法;而鉴别出发生错配修复缺陷的癌症或将为评估当前免疫疗法的有效性提供基础,对于错配修复缺陷的癌症而言,研究人员将会继续定义引发疗法耐药的特殊突变组合以及分子事件。


毫无疑问,这些年来针对结直肠癌的个体化疗法已经发生了实质性的变化,后期研究者们还将继续投入更多精力去研究结直肠癌多种亚型的发病机制,并且寻找新型通路来帮助开发治疗结直肠癌的新型精准化疗法。


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