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细胞免疫疗法让他多活了四年

诺贝尔奖得主斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后,积极尝试自己发明的细胞免疫疗法,生命从预期的数月延长至4年。而乔布斯所患的胰腺癌致死率比前者要低,最初错误的“自我治疗”是导致病情延误、恶化的重要原因。


2011年10月6日,苹果公司前CEO史蒂芬•乔布斯(Steve Jobs)罹患胰腺癌病逝,这位曾经“改变了世界”的科技天才英年早逝,不禁让世人扼腕叹息;而此前,9月30日美国科学家拉尔夫•斯坦曼(Ralph Steinman)也因该病去世。三天后,瑞典卡罗琳医学院宣布,其荣膺本年度诺贝尔医学奖。这位最先发现“树突状细胞”并在生命最后时刻利用该研究成果与癌症抗争的免疫学家,没能亲耳听到自己获奖的喜讯,更是让人深感惋惜!


癌症之王


乔布斯与斯坦曼所患的胰腺癌,是目前致死率最高的恶性肿瘤之一,临床上该病的致死率可达95%,确诊该病后能够存活五年的患者十分罕见(<5%),因此胰腺癌又被称作“癌症之王”。此前,罹患此病的不乏男高音帕瓦罗蒂、影星帕特里克(《人鬼情未了》男主演)等名人。


人体的胰腺兼具内外分泌作用。胰腺的主要实体负责产生消化酶,是胰腺的“外分泌部”。在胰脏周围如岛屿般散状分布着许多细胞群,被称为胰岛。胰岛所产生的胰岛素、胰高血糖素等控制糖的代谢,属于“胰岛内分泌部”。


乔布斯在2003年诊断出患有 “胰岛细胞肿瘤”当属“胰腺内分泌肿瘤”,并非致死率更高的“胰腺外分泌肿瘤”。该病症病情发展缓慢,能够存活数年的患者不在少数,但是胰岛细胞肿瘤一旦转移,病情就会迅速恶化。胰岛细胞肿瘤的发病率在胰腺癌中非常稀少,事实上,乔布斯所患癌症的肿瘤基因也十分罕见,全世界尚不足二十人;而斯坦曼所患的病症为“胰腺外分泌型肿瘤”,该病患者的存活期往往只有数月。临床上所说的胰腺癌的高致死率也是指后者。


造成胰腺癌如此高的致死率,主要原因在于,临床上病情诊断的往往滞后和治疗手段的比较匮乏。


胰腺癌不同于肺癌、结肠癌等其他癌症,病人在患病初期没有显著的特别症状。当出现黄疸、体重迅速减轻等并发症时,往往实体瘤已经形成,癌细胞开始扩散。目前,临床上主要以CT等影像技术进行诊断,由于胰腺位于小腹深处,早期发现癌变组织难度颇大。目前,胰腺癌的治疗主要采取手术切除和放、化疗等常规手段。由于胰腺位于人体小腹,与胃、十二指肠等器官邻近,手术清除肿瘤难度极大。而采取吉西他滨等药物化疗,既会造成“肝毒性”副作用,又会抑制人体免疫力,引起其他并发症。


斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后,积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗(DC疫苗)。借助这种“细胞免疫疗法”,他的生命从预期的数月延长至4年。而乔布斯所患的“胰岛细胞肿瘤”并非致死率更高的“胰腺外分泌肿瘤”,虽经手术切除胰腺、肝脏移植手术,却最终因并发症去世。倘若单纯从医学的角度说,斯坦曼与病魔抗争的4年,与乔布斯存活的8年相比,前者的治疗更为成功。

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从上至下,从左至右分别是乔布斯2000年、2003年、2005年、2006年、2007年和2008年的照片


两种自我治疗


最新出版的《乔布斯传》(微博)披露:2003年10月,乔布斯在例行的体检中诊断出“胰腺癌”,此后的进一步诊断表明:其所患病症为“胰岛细胞肿瘤”(胰岛内分泌肿瘤),而非致死率更高的胰岛外分泌肿瘤。但是,这位著名的素食主义者曾一度拒绝手术治疗,自作主张地服用果汁、中草药,甚至用针灸进行自我治疗。直到大半年后,当他真正意识到癌症最终会夺去他生命的时候,才于2004年7月在斯坦福大学医学中心接受“Whipple手术”。从当时的情况看,手术非常成功,乔布斯也于当年9月份就重新回到了苹果公司。


2008年,iPhone3G的发布大会上乔布斯显得异常消瘦、憔悴。苹果公司官方曾轻描淡写地宣称乔布斯仅仅是受到“常见细菌感染”。直到2009年1月,乔布斯最终自己承认,体重的减轻源于体内激素失衡,并需要进一步治疗。4月乔布斯接受了肝脏移植手术,由于肿瘤患者并非肝移植的绝对适应人群,人们猜测“肝脏移植”表明乔布斯体内的癌细胞已经开始扩散。术后,乔布斯长期服用免疫抑制剂,导致免疫力低下,最终因为移植手术的并发症而去世。现在看来乔布斯最初不专业的“自我治疗”,是导致病情延误、恶化的主要原因。


斯坦曼作为一名免疫学家,2007年发现患有胰腺癌后,面对临床上治疗手段匮乏的窘境,他回到了其所擅长的领域——免疫学。斯坦曼深信:利用其先前发现的树突状细胞,激发自身的免疫力,依靠后者去清除肿瘤。在他的实验室里常常聚集着来自罗氏、基因泰克等制药公司的肿瘤专家。斯坦曼与这些专家像讨论实验一样,坦然地谈论自己的病情,不断调整着治疗策略。除了接受常规的药物化疗外,斯坦曼积极尝试三种基于树突状细胞的DC疫苗。


虽然斯坦曼最终没能治愈他的癌症,但是作为一名免疫学家,他用自己的研究成果,将生命由预期的数月延长到四年,这在临床上不能不说是个奇迹。


免疫系统的“始动者”


作为免疫学家的斯坦曼,他的第一个工作其实是个内科医生。1968年,斯坦曼毕业于哈佛大学医学院后,曾短暂地就职于麻省医院。在临床实践中,他注意到接种过肺结核疫苗的人,在结核毒素皮试时会显现阳性。这是一个常见的免疫应答反应。但是,斯坦曼则试图进一步搞清免疫反应的过程细节。抗原是如何启动免疫应答?这个问题其实已经涉及到免疫学研究的核心内容——机体是如何识别自我和非我,即“抗原递呈”。


由于当时科学界普遍认为,巨噬细胞与抗原递呈有关,于是,斯坦曼师从洛克菲勒大学的库恩教授(Zanvil Cohn)进行博士后研究,后者是免疫学上研究巨噬细胞的先驱性人物。斯坦曼在研究中发现:小鼠的脾细胞混合物能够刺激羊的红细胞产生免疫应答,这也是首次在体外激活免疫应答。但是单纯的淋巴细胞,包括巨噬细胞又不具有这样的功能。到底谁才是真正免疫系统的“始动者”呢?


斯坦曼做了一个既简单又重要的实验,用相差显微镜观察脾细胞混悬液。结果他发现了一种形态呈放射状的细胞。由于它不同于已发现的所有淋巴细胞,所以斯坦曼将其命名为“树突状细胞”,此后,斯坦曼又在血液和外周免疫器官发现了树突状细胞,并大胆推测它可能就是负责抗原呈递,激活免疫应答的细胞。1973年斯坦曼将自己的研究成果发表在《实验医学杂志》上。


由于树突状细胞的数量只占到脾细胞的1%,当时科学界并不认可斯坦曼的发现。甚至猜测,树突状细胞也许只是培养皿上的“赝象”。为此,斯坦曼设计了详细的树突状细胞的纯化流程。并且发明了利用小鼠和人的祖细胞,体外制备树突状细胞的方法。此后的研究表明,树突状细胞能够大量表达抗原递呈分子。因此,它诱导机体产生免疫反应的能力,是巨噬细胞的一百倍。这时候人们才发现树突状细胞的重要性,原来它才是机体的专职抗原递呈细胞。


来自肿瘤的DC疫苗


健康的人体其实也含有癌细胞,但在正常的生理条件下,免疫系统遏制癌细胞的生长使其不能形成肿瘤。一旦机体的免疫系统不能识别肿瘤抗原,那么癌变就会迅速发生。从这个意义上说,癌症也是一种免疫疾病。


既然树突状细胞具有抗原递呈作用,如果让树突状细胞负载肿瘤抗原,将癌变的信息传达给免疫系统,那么,就有可能依靠人体自身的免疫能力去治疗癌症。这便是DC疫苗(树突状细胞疫苗)的治疗原理。


斯坦曼生前至少尝试过两种基于树突状细胞的DC疫苗。使用的树突状细胞和肿瘤抗原均是从其体内分离得到。所不同的是,一种抗原是直接来自肿瘤组织短肽。另外一种则是肿瘤细胞的RNA表达后生成抗原。实验结果表明:注射了这种来自于肿瘤的DC疫苗后,斯坦曼体内的免疫反应确实发生了变化。约占到总数8%的淋巴都以肿瘤细胞作为靶点进行攻击。


斯坦曼的实验只有他自己一个受试者,在科学上不具统计学意义。但是,这种先驱性的工作至少表明,DC疫苗在治疗“癌症之王”上可能很有希望。


放眼当下,肿瘤免疫细胞治疗已有二十年的历史了,前后技术发展已经大概可以分为四个代次。从第一代LAK细胞,第二代:CIK,NK,第三代:DC-CIK,CTL,到现在靶向性明确的CAR-T。而最具前景价值的当属CAR-T,被福布斯杂志评为“它治愈了癌症”。CAR-T技术杀瘤效果非常强大,强大到可以消除体内7.8磅的瘤负荷,也就是3-4公斤的肿瘤。


它可以把这些肿瘤细胞完全清除掉,但在短时间内大量清除肿瘤细胞的时候,会造成我们称之为“融瘤效应”的作用,一下子在局部消融掉大量肿瘤细胞,会在局部产生炎症反应,释放出大量的细胞因子,叫作“细胞因子风暴”,会造成脏器的功能的衰竭。在临床试验上,“细胞因子风暴”造成脏器功能的衰竭,导致死亡已经有数例的报告了,这也是CAR-T治疗计划正在攻克的难点之一。相对来讲,DC-CIK细胞治疗由于其安全性及良好的杀瘤效果,成为当下细胞免疫治疗的主流。


斯坦曼作为一名免疫学家,发现了树突状细胞及其生物功能,建立了完整的技术体系,被尊称为“树突状细胞之父”。而他的研究成果应用于临床后,开创了“细胞免疫疗法”,并已经逐渐成为继手术、放、化疗后的第四种癌症治疗策略。


正如《自然》杂志所云,斯坦曼“毕生的战斗,成就了一个新的领域“。


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