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“珊瑚人”肌肉变骨骼背后的机理和治疗方法

进行性肌肉骨化症(FOP),俗称“石人综合症”“珊瑚人”,一种罕见的遗传疾病,目前,全球确诊病患仅千例有余。患者的骨骼有先天性异常,伴随着成长过程会出现肌肉变骨骼的严重症状。

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具体症状包括:患者的一些肌肉和软组织会突然钙化,逐渐转变成骨骼,成为机体的固定部分。关节例如手肘或脚踝会僵硬变形,失去正常生理功能,更严重是胸廓被挤压,造成进食、呼吸困难。现在对于该遗传病治疗手段很有限,对应的治疗药物仅仅只能减缓病痛,却无法停止、逆转病情的恶化。


美国再生元制药公司骨骼疾病项目的功能遗传学家Aris Economides表示,作为罕见疾病,FOP以最深刻的方式让病患、医疗人员体验着毁灭。对该疾病的研究,虽然充满挑战,却从不想放弃。


从他第一次知道FOP疾病,至今已经有二十余年。他和他的研究团队最近有了重大发现:97%的病患都存在相同的基因突变,该基因缺陷会导致病症。研究团队针对这一突变位点研制出一种单克隆抗体,能够有效阻止患FOP小鼠的肌肉骨骼化过程。


FOP元凶:ACVR1基因


1996年,Economides接触进行性肌肉骨化症(FOP)。届时他刚刚结束在再生元的博士后阶段。作为专注于神经障碍的年轻生物科技公司,再生元的研究团队发现一种动物蛋白能够阻止骨头的生成,这一发现让他们联想到FOP,尽管后来该蛋白一直未被研发出治疗药物。


当Economides在费城Mütter博物馆看到FOP患者Harry Eastlack捐赠的异常骨骼时,深受震惊。尽管他曾短暂地搁浅过FOP研究,但是他曾见过的FOP患者情节一直留在他的记忆里。


2006年4月,宾夕法尼亚大学细胞核分子生物学家、遗传学家Eileen Shore所在的研究团队发现了FOP致病基因——ACVR1基因。该基因突变会导致细胞跨膜受体的异常活跃,从而刺激下游的配体,传递信号给细胞,促进骨骼生长。


2012年,Economides对缺陷基因如何导致肌肉异常骨骼化提出疑问:


突变的ACVR1受体是否需要与配体互作,引发额外的骨骼生长?


该受体本身是否会导致新骨骼的生成。不依赖于配体?


为了找出答案,他和他的研究团队给患FOP的试验鼠服用干扰细胞受体—配体互作的药物,结果发现患病老鼠仍然健康,这表明配体对于骨骼异常生长是必须的。


但是,Economides又遇到新难题:该受体对应很多潜在的配体。尽管他能阻止试验鼠体内ACVR1受体对应的所有配体,但是他不能在人身上这么做,因为可能会干扰到其他重要信号通路,从而产生各种严重的副作用。他需要更具体的治疗线索。


FOP关键配体:Activin A


那么,究竟哪个配体才是真正的罪魁祸首?以细胞为研究对象,研究团队惊奇的发现一个配体家族activins(从未将其与FOP相联系),能够启动ACVR1的突变,干扰正常受体的信号。


同时,来自宾夕法尼亚大学FOP先驱研究者、整形外科医生Frederick Kaplan发现配体activins家族中的activin A,能够引发炎症。当FOP患者受伤时,哪怕仅仅只是被小物件绊倒,会导致骨骼异常生长,因为受伤时免疫细胞会大量分泌Activin A。


综合上述研究进展,Economides领导的研究团队得出结论:健康的人,activin A抑制正常的ACVR1受体,良好控制骨骼的生长。但是患有FOP的病患,activin A对突变的受体有相反的推动作用,促进骨骼生长,失去控制。研究成果于9月2日发表于《Science Translational Medicine》。


研究团队针对activin A,研制出一种单克隆抗体,阻断其信号通路,能够有效阻止患FOP小鼠的肌肉骨骼化过程。


但是,抗体能否阻止 activin A,仍然存在很多争议。再生元对它的研究还仅仅停留在实验鼠身上,是否未来的某一天它能用于临床?再生元表示,研究人员正在试图以正常人细胞和FOP患者的细胞为试验对象,希望早日验证其可行性。


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