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减少单细胞分析不确定性的新方法

看似相似的细胞往往有显着不同的基因组。这通常也适用于癌细胞,例如,即使在很小的肿瘤样本中,癌细胞也各不相同,因为细胞内的遗传突变,是断断续续地传播。关于单个细胞中这些突变(被称为拷贝数变化)的详细知识,可以帮助医生制定特定的治疗方案。

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问题在于,目前获取这方面知识的技术还比较困难,并会产生不可靠的结果。九月七日,美国冷泉港实验室(CSHL)的科学家,发表了一种新的交互式分析程序,称为Gingko,可减少单细胞分析的不确定性,并提供了一种简单的方法,可视化细胞群体之间拷贝数突变的模式。


这个开放源软件是自由在线的,将提高科学家研究这一重要遗传异常的能力,可以帮助医生根据细胞的特定基因突变,更好地制定治疗方案。该软件发表在九月七日的《Nature Methods》。


突变以多种形式出现。例如,在最常见的突变类型中,变异可能存在于个人(或细胞)之间,在一段DNA序列中的某个位置。另一个常见的突变是拷贝数变异(CNV),在这种变异中,大块的DNA被删除或增加到基因组中。当一个给定基因或基因有太多或太少的副本时,由于CNVs,就可能发生疾病。这种突变不仅与癌症有关,而且还与其他许多疾病有关,包括孤独症和精神分裂症。


研究人员可通过在大量样品中分析CNVs(这些样品来自肿瘤活检)了解到很多知识,但是,通过研究单个细胞中的CNVs,他们可以了解更多。CSHL副教授Michael Schatz说:“你可能会认为,在肿瘤中的所有细胞都是一样的,但事实并非如此。”


Schatz说:“我们意识到,即使在一个单一的肿瘤内,也可能有很多变化。如果你要治疗癌症,你就需要准确诊断你的肿瘤属于哪个亚类。”科学家提出,同时用不同的药物靶定不同的癌症亚类,可以预防缓解。“??研究CNV的一种强大的单细胞分析技术是全基因组测序。挑战在于,在测序完成之前,细胞的DNA必须被多次扩增。这个过程充满着错误,一些任意的DNA组块更可能被扩增。此外,因为许多实验室使用自己的软件来检测CNVs,研究人员如何分析其结果,仍然没有一致性。


为了解决这两个挑战,Schatz和他的同事们研发了Gingko。这个交互式的、基于网络的程序,可自动处理序列数据,把序列定位到参考基因组中,并为每一个细胞产生CNV分析谱,可在一个用户友好的图形界面上查看。此外,Gingko可基于配置文件构建系统发育树,从而使具有类似拷贝数突变的细胞聚到一起。


重要的是, Schatz和他的同事通过再现五个单细胞的研究结果,对Gingko进行了验证,也分析了序列模式,以识别并大大降低扩增误差。


Schatz和他的团队以gingko(银杏)命名他们的软件,是因为银杏有许多良好的治疗效益。Schatz说:”我们认为,我们的Gingko也将提供很多好处。“现在,CNV还不是临床常用的诊断测试。Schatz说:”我们正在寻找样本采集、分析它们、并告知临床医生结果的最好方式。“他补充说,冷泉港实验室也与多家医院合作,特别是Memorial Sloan-Kettering癌症中心和North Shore-LIJ Health System,将单细胞分析用于临床治疗。


对于Schatz来说,Gingko是冷泉港实验室在过去十年中的研究工作所达到的一个顶点——由CSHL教授Michael Wigler带领,开创了研究单细胞的技术。Schatz说:”冷泉港实验室已经将自己确立为单细胞分析的世界领先者。我们发明了许多对这个领域很重要的技术,现在我们已经把所有这些知识整合起来,这样,世界各地的研究人员就可以利用我们的专业知识。“


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