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CAR-T:医药界的阿波罗11?

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今天宾大的Carl June教授和合作伙伴诺华在《Science Translational Medicine》杂志发表了他们CAR-T治疗CLL的长期跟踪结果。在14个多次复发的中老年病人中,有4人达到完全应答,4人部分应答。在4例应答患者中除一位患者死于其它疾病,其余三人不仅仍然健在,而且即使用深度序列分析也没有在血液和骨髓中找到任何癌细胞克隆。其中最长的应答时间已达4年半。对于中值年龄66岁,经过多种治疗依然复发的患者,这个治疗结果简直就是奇迹。


46年前阿波罗第一次把人类送到另一个星球并安全返回,成为科学技术成就的标杆。每当其它领域遇到长期解决不了的问题大众都会质疑我们已经把人送到了月球你们怎么还解决不了这么简单的问题。抗癌领域就经常遇到这样的质问。事实上尼克松总统在登月成功两年后即宣布对癌症开战,其实是把征服癌症作为和登月同等困难的任务。这三位依然健在CLL患者和当年两位登月宇航员背后的技术创新可以说是旗鼓相当。


CLL是多种疾病的组合,有些进展非常慢,不需要治疗。而有些则非常恶性,虽然叫慢性白血病,但只是相对应更恶性的急性白血病,依然可以在两年之内置病人于死地。今天报道的这些病人已经经过多种治疗方法依然复发,而每次治疗都会选拔出更恶性的生存肿瘤部落。这些肿瘤可以看作是CLL里身经百战的最顽固分子,如果CAR-T能战胜他们,治愈CLL似乎实实在在有了一线希望。


CTL019是把患者的T细胞加上识别B细胞表面抗原CD19以及CD3和CD137(4-1BB)这两个激活T细胞的信号接收蛋白域。CD19只在B细胞表达(但正常B细胞也表达)所以CTL019副作用相对较小。据报道注射时的副作用很轻微,但之后的细胞因子风暴还是很严重,有四人需要重症病房监护。但有了ALL的经验,IL6抗体tocilizumab可以有效控制细胞因子风暴。


CTL019曾经在ALL达到90%应答,但第一个儿童患者Emma Whitehead差点死于细胞因子风暴。Carl June医生的女儿有儿童关节炎,所以用过tocilizumab。这是Emma Whitehead能及时使用tocilizumab的一个重要原因,使她安全度过危险期。这和阿波罗11号登月有雷同之处,据说着陆器登月时只剩下17秒的燃料,十分惊险。


登月固然是了不起的成绩,但还有无数更具挑战性的星球可以征服。CAR-T也一样。即使是CLL也有相当病人没有应答或只有部分应答,而这些人的预后要差很多。今天的文章报道应答和CTL019在体内的扩张直接相关,但现在还无法预测CTL019在哪类病人会有效扩张。年龄、基因风险因素、治疗历史、甚至CTL019剂量都和应答无关。当然更为困难的是实体瘤,这可能相当于火星以外的更遥远星球,CAR-T是否能征服实体瘤还是一个未知数。


但是无论是支持者还是怀疑者,大家都得承认人类从来没有这样接近征服癌症。今天这些病人中值年龄为66岁,按美国79岁的人均寿命算,4.5年的生存期已经把这些最严重的病人基本变成正常人。如果大家一定要找一个和登月比肩的成就,我不知道是否还有比CAR-T更有资格的选择。



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