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学家解析特殊蛋白复合物在DNA损伤修复过程中的作用

我们都知道,人类机体中一种含量丰富名为泛素的蛋白质被认为在回收再利用错误折叠的蛋白质上扮演着重要的角色,但实际上泛素还有另外一个功能,即添加或移除泛素链或可调节新生蛋白质或酶类的活性,实际上该过程称为泛素化作用,其可以通过BRCA1乳腺癌相关蛋白质和抗炎性免疫反应作用来影响DNA的损伤修复。

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一种名为BRCC36的特殊酶类可以移除一种对DNA损伤修复和炎性反应非常关键的特殊类型的泛素,但实际上BRCC36并不会自己采取行动,它的作用相当于另外一种名为KIAA0157蛋白所发挥的作用。刊登在国际杂志Molecular Cell上的一篇研究论文中,来自国外的研究人员通过研究报道了多种包含BRCC36的复合物的原子结构,他们发现,BRCC36和KIAA0157都是在结构上相关的蛋白质,但当BRCC36能够移除泛素时(去泛素化,DUB),KIAA0157就并不会结合对移除泛素必要的金属离子,进而并不会完成去泛素化(拟DUB)。


文章中,研究者通过对比两种复合体的高分辨率结构,即包含DUB和包含拟DUB复合物,结果发现,KIAA0157能够通过摆动氨基酸的位置使得复合物可以实施催化反应,进而改变BRCC36的活性位点的形状;包含BRCC36-KIAA0157这两个分子对儿的完全功能性复合物可以作为一种超级二聚体来发挥作用。


为了证实研究者的发现,他们对复合物中的关键氨基酸进行了敲除突变,比如某些突变可以消除复合物的酶类特性以及其调节下游分子的能力,这就指示这种超级二聚体复合物是非常关键的;利用小鼠胚胎进行试验,使其表达突变的DUB或拟DUB蛋白,研究者发现,感染病毒后就会引发免疫反应的损伤,而且暴露电离辐射会引发胚胎DNA修复的损伤。


研究者指出,BRCC36-KIAA0157是存在于复杂有机体细胞中的酶类复合物,其可以帮助揭示去泛素化酶类工作的机制,而且该复合物可以帮助研究人员更好地理解和该复合物相关的结构特性。更为重要的是,该复合物可以帮助研究人员后期开发应对炎性疾病的新型靶向药物,对于治疗多种疾病或带来一定希望。


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