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癌症表观遗传重要发现 开启治疗研究的下一个热点

利用人类癌细胞系和小鼠开展研究,来自美国和加拿大的两个研究小组找到了一种方法来触动免疫系统的一种“病毒警报”,这或许有一天能够提高癌症患者对于免疫治疗药物的反应。设计出药物来解除癌细胞逃避免疫系统检测及破坏的能力,是日益显示出前景的一个癌症研究热点。


在发表于8月27日《细胞》(Cell)杂志山的一项研究中,约翰霍普金斯大学的研究小组说,他们发现了与病毒防御警报系统相关及对去甲基化药物5一氮杂胞苷(5-azacytidine)敏感的一组核心基因。


在同期Cell杂志上的一篇姊妹研究论文中,安大略癌症研究所/玛格丽特公主医院的Daniel De Carvalho和Van Andel研究所主任Peter Jones,将研究焦点放在了利用DNA去甲基化药物来靶向大肠癌干细胞上。


肿瘤已知借助了细胞的基因沉默系统,将称作为甲基的一些微小化学物质添加到一些基因区域,由此关闭了受累基因的功能。这样的“表观遗传”控制通常存在于许多的基因之中,其中的一些基因包含了以往病毒残留下来的DNA。 当除去这些基因的表观遗传控制之时,装载着病毒的基因序列会被激活,触发警报告知免疫系统细胞有病毒侵入。


Kimmel 癌症中心癌症研究教授Stephen Baylin 博士说:“免疫治疗取得成功的一个主要障碍就是,肿瘤能够阻止免疫系统发挥功能来对抗它。免疫细胞在那里,但却像一支解除了武装的军队,它们除了四处闲荡,什么也做不了。而采用一种去甲基化药物可以逆转沉默这些病毒防御基因的表观遗传过程,使得免疫治疗能够更有效地发挥作用杀死癌细胞。”


在第一篇Cell文章中,Baylin和他的研究小组采用实验室培育的人类卵巢癌、结肠癌和皮肤癌细胞系开展了研究。在第二篇Cell文章中De Carvalho领导的研究小组则以大肠癌干细胞作为了研究对象。两个研究小组均发现,当将这些癌细胞暴露于DNA去甲基化药物5一氮杂胞苷或地西他滨(decitabine)之下时可以开启这一病毒防御信号通路。Baylin补充说,一旦这一信号通路被激活,肿瘤细胞就会释放出称作为干扰素的信号蛋白来唤醒免疫系统中的其他抗癌细胞。


随后,约翰霍普金斯大学研究小组建立了这一病毒防御信号通路的一个基因标记。在来自美国国家癌症研究所癌症基因组图谱计划的肿瘤样本中,科学家们利用这一基因标记去区分了高水平及低水平表达这一信号通路的肿瘤样本。那些高水平表达的肿瘤在没有5一氮杂胞苷的帮助下也会对某些免疫治疗药物产生反应,而低水平表达的肿瘤则需要表观遗传药物来增强对免疫治疗的反应。


为了确定这一信号通路表达与免疫药物反应之间的关系,Baylin和同事们检测了21名黑色素瘤患者肿瘤细胞中这一病毒防御信号通路的表达水平,这些患者在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受了免疫治疗药物ipilimumab治疗。他们发现在8名对ipilimumab反应良好的患者中七人的细胞高水平表达这一病毒防御信号通路。12名对ipilimumab低反应的患者细胞中低水平表达这一病毒防御信号通路。


在一个ipilimumab部分有效的黑色素瘤小鼠模型中,联合使用ipilimumab 和5一氮杂胞苷可触发更好的肿瘤反应。


Baylin说:“我们的研究结果进一步阐明了导致这种肿瘤免疫反应的机制,并指出了有可能在癌症患者中提高免疫治疗成功机会的一条道路。”


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