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药品审批批文号制度或被上市许可人制度替代

酝酿了十余年之后,药品审批改革终于启动。

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8月18日,国务院正式发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(下称《意见》)》,《意见》就改革药品医疗器械审评审批制度提出五大主要目标、十二项具体任务和四大保障措施。


“文件出台对中国的药品监管来说非常重要。它不仅是对我国未来药品质量标准的提高很重要,未来也将导引药品审评、审批、药品上市许可等一系列配套制度的出台。最终还将直接影响整个药品行业的监管方式和监管模式的转变。”清华大学法学院院长、国家食药总局药品监管法规司顾问王晨光在接受时代周报记者采访时表示。他认为,《意见》的出台将是中国药品监管的又一转折点。


《意见》一出,包括医药行业在内的各界均表示关注。业内普遍认为,此次药审改革推行之后,中国药企将由多而弱逐渐走向少而精;仿制药企业在提高行业门槛后必将面临严酷考验,部分企业将被淘汰出局;而创新药企将迎来研发、审批等多重利好,多年来终于等来曙光。


小仿制药企或挂靠大企业


《意见》的直接后果就是仿制药门槛提高。


《意见》提出,争取在2016年底前消化完近2万件的药品审批积压存量,到2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。王晨光透露,在这2万件积压的药品审批中,有些仿制药已不是按照原研药仿制,而是按照再仿或其他仿制药的标准,甚至三仿四仿。“这样就离原研药的标准越来越远。因此首先要求自查,同时审评标准也提高。”王晨光说。


王晨光还透露,目前积压的这2万件药品审批审评将按照新标准做,但具体的做法未定,并非一刀切。“原本没按照这个标准的尽量达到,原申请也不是无效,而是要求补充材料。如果按原标准批,则可能规定要在多长时间内提高标准、提高质量,如果达不到标准就不要生产了。”


《意见》发布的一个月前,7月22日,国家食药总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》(以下简称“117号文”);7月31日晚再发文《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告(2015年第140号)》(以下简称“140号文”),提出了提高仿制药审批标准、严惩注册申报造假行为、退回不符合条件的注册申请等十条措施,被业内称为“最严药品评审令”。


“接连出台的药品审批改革文件,像多米诺骨牌,影响会逐渐显现。”河南一家仿制药企业的销售人员告诉时代周报记者。


目前,中国已是全球第二大医药市场国家,据网易财经报道,国内仿制药市场规模在今年或接近5000亿元。


《意见》提出,将药品分为新药和仿制药。对仿制药的认定,由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。“此次政策的调整会令仿制药的审评审批标准大大提高,从而进一步提高国产仿制药质量,对创新药的研发以及销售会有较好的引导作用。”中欧商学院卫生管理与政策中心主任蔡江南这样对时代周报记者评价。


目前,我国有近5000家药企,其中仿制药企业占90%以上。根据食药总局提供的统计数字,中国已有的药品批准文号总数高达18.9万个,95%以上为仿制药。


一位不愿具名的广东某大型药企人士对时代周报记者称:“研发新药时间长,费用大,而且推广上市成功率低,不如仿制药成本低、风险小,资金回笼快。这是我国药企扎堆仿制药的根本原因。”


国内药企研发新药动力弱与旧审批制度息息相关。据该人士向时代周报记者透露,一种新药的临床审评时间常常要3-4年,上市审批也需要同等的时间,从递交临床申请到拿到上市批件,药企要用六七年甚至八九年。如果再算上进入5年更新一次的医保目录,那就需要等待更长时间。“而新药的专利保护期只有20年,这样算下来,留给创新药赚钱的时间只有5年了,谁还去生产创新药呢?”


当然,时间成本的投入只是原因之一,创新药研发更是一笔不小的开支。美国塔夫茨大学药物开发研究中心的一项数据显示,开发一个新药的平均成本大约为26亿美元。2013年,全球前十强药企的研发投入占销售额的比例达到17.8%,高达603.9亿美元,相比之下,中国前十强药企的研发投入仅为销售额的1%,约为3亿美元。


对国内大量仿制药企业而言,《意见》出台不亚于一场海啸,对仿制药的质量标准提高,意味着仿制药企的技术水平、制剂工艺、制药设备及辅料等方面需要改进和提升,并且增加在一致性评价或生物等效实验等方向的投入,这势必会提升高质量仿制药的成本。一些技术能力不足的企业更将面临调整。


中国药学会医药政策研究中心执行主任宋瑞霖在接受《人民日报》采访时就透露,新版GMP(药品生产质量管理规范)认证2011年施行后,药厂由原来的7000多家缩减到现在的4000多家。招标的进展和注册方法的大变革,一致性评价的推进,势必压缩中小企业未来的空间。


前述河北仿制药企业销售人员表示:“部分中小型药企生产同质化严重,导致竞争激烈,药品销量不理想,利润低。这样的企业要在短时间增加成本内改进设备、提高工艺是很困难的,按照行业惯例,一般会‘挂靠’到大药企合作求发展。”


蔡江南则认为,《意见》的出台会让仿制药企业提高工艺水平,适应新的评审标准,有助于行业本身的发展。“过去仿制药疗效遭质疑主要是因为标准制定过低,现在多数企业要达到仿制药的等效性标准并不是很困难。一部分药企会淘汰出局,但数量不大,因为涉及地方税收、就业的问题。对于仿制药企业,做好研发、强化工艺才是最好的出路。”他说。


留给仿制药的调整时间不多了。


将实行上市许可人制度


目前,中国医药行业有恒瑞医药、正大天晴、豪森医药等一批研发能力较强的制药企业。2015年中国医药研发产品线最佳工业企业名单中,前述三家药企分列第1名、第4名和第7名。以正大天晴为例,截至去年底,正大天晴有效专利及专利申请330项,其中发明专利超过300项,授权公告的专利共178项,其中发明专利149项(包括外国专利授权11项)。


根据前述创新药和仿制药的开发时间和投入成本,中国新药研发的投入产出比严重失衡,令企业对新药研发望而却步。新药研发成本巨大,销售额却不尽如人意。今年7月的一个行业沙龙上,深圳翰宇药业首席技术官马亚平透露,中国1类新药在中国市场的销售额最多4亿-5亿元,目前还未出现10亿元的重磅药。


审批时间过长也是新药研发的另一痛点。


申万宏源的报告显示,2014年,中国1.1类新药、3.1类新药及6类新药的平均审评时间为42个月、42个月和25个月,申报临床的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。相同情况下,2003年-2013年,美国、欧盟、日本新药申报生产获批时间的中位数依次为304天、459天和487天。


中国药审速度之慢常年备受诟病。王晨光对时代周报记者坦言,“国家的药品监管是按照批文号的,药品想生产就得申请批文号,其他企业看到了也想生产,就也去报申请。同一种药批文号有很多,比方很多厂都生产阿司匹林,这就造成质量不一样。同时有些企业认为批文号是一种无形资产,批文号越多,盈利能力等各方面能力就越强,甚至说‘我不生产了,但我有批文号,我可以把批文号再转卖给别人’。这种手里的批文号越多越好的思想,造成了很多企业不管生产不生产,都先去申请批文号,而很多药厂手里批文号不少但并不生产,结果批文号空着。这也造成了审批部门的积压严重”。


王晨光还表示,因此,《意见》中提出将建立药品上市许可人制度(MAH)—一种药只有一个上市许可人,许可人要对这个药的生产负全责,可以委托任何有资质的、达到技术水平,能够实现质量控制的工厂进行生产,且有义务监督被委托生产企业质量达标。


今年3月4日,国家食药总局药品化妆品注册管理司司长王立丰在两会医药界代表的座谈会上也曾透露,国家食药总局有意开展上市许可人制度试点。


药品上市许可人制度是目前国际较为通行的药品上市、审批制度,近年来在中国医药行业呼声高涨。这是一种持有人与生产企业分离的制度,改革力度巨大,目前仍在探索试点阶段。


而短期内,改革后的药审制度有望使创新药审批速度缓慢的情况得到改善,《意见》特别指出:要“加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药,列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品,转移到境内生产的创新药和儿童用药,以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药”。


改革下的利弊考量


业内普遍认为,《意见》的出台对创新药企是利好消息。除了明确提出鼓励研发新药,提高审批速度和审批透明度,指导意见还指出“允许药品研发机构和科研人员申请注册新药,在转让给企业生产时,只进行生产企业现场工艺核查和产品检验,不再重复进行药品技术审评”。这也将提升新药上市的速度和节约研发成本。


蔡江南对时代周报记者表示:“新药研发是一件长期工作,还需要投入大量人力物力财力,而且存在投资失败的风险,并且中国的医药在流通领域的消耗远大于在研发上投入的成本,如何进入市场是企业最先考虑的问题,所以一些企业即使有能力也不愿也去研发新药。《意见》的出台就是为了让仿制药企业、创新药企业扭转自身发展不足的局面。”


《意见》出台的一大受益者是获得审批“绿色通道”、缩短审评审批时间的抗肿瘤新药,以及相关创新药企。在广发医药发布的《恒瑞医药董事长投资者交流会纪要(20150814)》里,恒瑞医药董事长孙飘扬就表示:“最近创新药要把肿瘤药改革成60天备案制,60天就批了,对我们确实是个利好的消息。”


8月25日,恒瑞医药(600267)对外发布半年报称,2015年上半年,恒瑞医药营业收入达43.86亿元,同比增长24.95%。不过,利好之下并非没有隐患。据人民网报道,有业内人士表示,作为一家创新药企,恒瑞医药的最大隐忧恰好便是前文所述7月22日国家食药总局发布的117号文—要求对药物临床试验数据进行自查核查。


在国家食药总局公布的自查名单中,恒瑞医药以14个品种名排名第一,其中多为创新药,更包括其待上市的重磅新药“19k”—一类用于肿瘤患者化疗或者放疗后提升白细胞数量的生物类“升白药”,有分析师称之为20亿元级别的新药。


恒瑞医药被认为是国内创新药企的其中一个代表,这在其研发投入上有着直观的体现。根据其半年报,2015年上半年,恒瑞医药研发支出为3.5亿元,较上年同期增长33%;2014年,恒瑞医药公司累计研发投入资金6.5亿元,占销售收入的比重为8.75%,并且完成创新药(含生物新药)申报临床8项。


也有业内人士对《意见》的具体实施表示担忧。


据《每日经济新闻》报道,担忧主要表现为以下几点:首先,对新药的概念进行了重新定义,将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”,也就是说现阶段所谓的3.1类新药不再属于新药领域,而是仿制药领域;其次,未来申请注册新药的外企需承诺其产品在中国上市销售的价格不高于原产国或周边可比市场价格。通常,“仿制药的价格仅会保持在原研药(新药)价格的30%左右。而外企药品定价受限制,在价格上国内药企的优势将不再明显”。


此外,早在《意见》出台前,2015年5月27日,最新的《药品、医疗器械产品注册收费标准》和实施细则出台:以新药注册收费为例,调整后的国产新药注册费标准从原来的3.5万上涨到62.4万元,是此前的17.8倍。而进口药从4.5万上涨到96.9万元,是此前的21.5倍。这些举措也招致一些“不同的声音”。


对于改革对药企的利弊考量,蔡江南表示:“政策对医药行业的影响往往不是十年八年就能看到成效,眼光要放长远,要有竞争、兼并,中国才有可能出现能带动全行业发展的龙头企业,整个行业才能实现转型发展。”


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