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【盘点】microRNAs与癌症关联性亮点研究进展

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microRNAs(miRNAs)是近年来发现的一类长度为18—24个核苷酸的非编码小分子 RNA。它主要通过与靶标基因3’UTR的完全或不完全配对,降解靶标基因mRNA或抑制其翻 译,从而参与调控个体发育、细胞凋亡、增殖及分化等生命活动。实验证据表明,miRNA 可以担任抑癌基因或者癌基因,与肿瘤的形成有着密切的联系。


2011年,一篇论文让我们眼前一亮,南京大学生命科学学院的张辰宇教授发现,植物中的一些微小RNA(microRNA)会进入人体,反客为主地控制人体的基因活性,以更主动的方式影响人体。该研究证明植物微小核糖核酸可能是食物中的“第七种营养成分”(其他六种分别是水、蛋白质、脂肪酸、碳水化合物、维他命和稀有元素)。


因此小编整理了近年来microRNA和癌症的关联性研究进展,我们将带领大家进入microRNAs精彩的微观世界。


1.JCB:中国科学家揭示microRNA-7在胃癌中角色


刊登在The Journal of Cell Biology杂志的一篇文献中,来自中国第四军医大学肿瘤生物学实验室的樊代明院士带领研究队伍发现了microRNA-7在抑制胃癌的关键信号传导途径NFκB的关键作用,同时胃内的幽门螺旋杆菌(H. pylori)感染会打破microRNA-7的保护作用。因此,能够补充激活miR-7的药物或可作为新一种胃癌有效治疗的潜力药物。


胃癌是全世界第四大最常见的癌症和癌症相关死亡的第三大原因。在之前的研究中,研究人员已经发现了miR-7能够抑制胃癌细胞的转化。但是一种microRNA通常有许多作用靶标,为了全面了解miR-7在胃癌中扮演的角色,研究人员首先对人工超表达miR-7的胃癌细胞系进行了蛋白质组学和转录组学的分析。microRNA的作用效果是抑制mRNA的翻译,所以研究人员筛选了在转录组和蛋白质组中同时降低的39个候选基因进行了生物信息学分析,找到了含有miR-7结合位点的基因。其中包括RELA和FOS。RELA是NFκB 转录因子家族的显著一员,而FOS是activator protein 1(AP-1)的重要成分,并且携带三个miR-7的结合位点。


2.Oncogene:microRNA让乳腺癌化疗效果更好


发生治疗抵抗是系统性癌症治疗的主要缺点。利用传统化疗方法治疗侵袭性三阴性乳腺癌会在很短时间内产生治疗抗性,但其中的机制仍不清楚。近日,来自美国的华人科学家在国际学术期刊oncogene在线发表了一项最新进展,对化疗方法治疗三阴性乳腺癌导致治疗抗性产生的机制进行了深入探讨。


在该项研究中,研究人员发现基因毒性治疗方法能够显著增加三阴性乳腺癌细胞中miR-181a的表达,miR-181a进而增强三阴性乳腺癌细胞存活,并在阿霉素处理条件下增强癌细胞的转移能力。同时,miR-181a的高水平表达还与乳腺癌病人进行化疗治疗后的无病生存率和整体生存率低下有密切关系。


研究人员对miR-181a过表达的分子机制进行了深入探究,他们发现转录因子STAT3直接上调了miR-181a的表达水平,而STAT3的激活则依赖于三阴性乳腺癌细胞在接受基因毒性处理后NF-kB介导的IL-6的诱导作用。


3.田亚平:新的肿瘤血液生物标志:microRNA


在生物谷举办的2014肿瘤转化医学研讨会上,来着北京解放军总医院的田亚平教授分享了新的肿瘤血液生物标志:microRNA。


田教授是北京解放军总医院生化科主任医师;教授;博士生导师;清华大学、南开大学兼职教授。田教授在会议上分享了血液生物标志的相关研究,同时该演讲视频已上传至行云学院供交流学习。


MicroRNA(miRNA)是一类生物体内长度约22个左右核苷酸的小RNA,相关研究显示其广泛存在于多种体液中,且可稳定存在较长时间。miRNA在细胞内具有多种重要的调节作用,一个miRNA可以调节多个靶基因的表达,而几个miRNAs也可同时调节一个基因。


4.BJC:循环系统microRNA帮助预测三阴性乳腺癌


三阴性乳腺癌在全球乳腺癌患病女性中占15~20%,这种乳腺癌亚型具有复发早,复发率高的特点,因此患有三阴性乳腺癌的病人生存几率很低,这也与缺少靶向治疗策略具有很大关系。找到三阴性乳腺癌的生物学标记对于三阴性乳腺癌早期诊断及制定有效的治疗方法具有非常重大的意义,同时也是当务之急。


来自中国香港大学的研究人员在国际学术期刊British Journal Of Cancer在线发表了关于发现三阴性乳腺癌生物学标记的最新研究结果,在该项研究中,研究人员利用miRCURY LNA array 对三阴性乳腺癌患者,非三阴性乳腺癌患者以及健康对照人群的血浆进行了miR表达差异性分析。


5.microRNA促进结肠癌转移 TGF-β发挥重要作用


国际学术期刊Nature Communication在线发表了美国康奈尔大学科学家Xiling shen研究小组的最新研究进展,他们发现microRNA-1269a能够与TGF-β形成正反馈回路,促进结肠癌转移 。


从早期癌症到晚期和转移性癌症,病人的生存率急剧下降,因此,癌症的早期诊断至关重要。研究表明可利用促进癌症复发和转移的microRNA作为诊断和预测癌症发生的生物标记,同时也可作为化疗药物的治疗靶点。


在该项研究中,研究人员发现miR-1269a能够促进结肠癌转移,并与TGF-β信号途径形成正反馈回路。MiR-1269a在晚期结肠癌中表达上调,研究人员对100名II期结肠癌病人进行长期跟踪观察发现在手术切除原发肿瘤后,miR-1269a的表达与结肠癌复发和转移具有高度相关性。与临床观察相一致,miR-1269a能够显著增强结肠癌细胞在体内侵袭和转移的能力。通过对机制研究发现,TGF-β能够通过sox4激活miR-1269a,同时miR-1269a也能够通过靶向Smad7和HOXD10增强TGF-β信号途径的活性,形成一个正反馈回路。


6.Cancer Cell:靶向作用microRNA分子或可改善卵巢癌和乳腺癌患者预后


来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究发现,一种名为3q26.2扩增子的遗传缺失或许会引发大灾难,实际上其是许多癌症中最为频繁的染色体异常情况,比如在卵巢癌和乳腺癌中,相关研究刊登于国际杂志Cancer Cell上。


文章中,研究者表示他们发现了一种基于分子的方法来阻断3q26.2的破坏性作用,通过修饰一种名为miR569的非编码miRNA(其是扩增子的一部分)研究人员就可以在体内和体外实验中增加细胞的死亡率;MicroRNAs非常短,是一种对控制基因表达非常重要的非编码RNA分子。


研究者Gordon Mills博士表示,小型非编码的miRNAs可以作为基因畸变的新型靶点及当前疗法的治疗靶点等,我们阐明,miR569在卵巢癌和乳腺癌的亚型中处于过表达的部分原因是因为3q26.2扩增子所导致的,而miR569也可以影响细胞的生存和增值。为了抑制3q26.2引发的分子混乱,首先必须改变名为TP53INP1的肿瘤蛋白的表达水平。


7.Oncotarget:预测卵巢癌患者新辅助化疗响应的MicroRNA


Oncotarget杂志上的一项新研究发现MicroRNA中的miR-193a-5p表达,与HGF和c-Met蛋白表达一起与卵巢癌患者对新辅助化疗(NACT)的响应有相关性。


主要研究人员Marisa Mariani博士和他的同事试图确定卵巢癌患者抵抗NACT的机制。对一组85例患者的MicroRNA表达进行筛选,计算microRNA和各类基因之间显著相关性。在验证组的109例患者中,定量免疫组化方法验证此相关性。


研究人员发现,在新辅助化疗(NACT)响应组,miR-193A-5P是显著高表达。这种小分子RNA 与HGF和MET基因表达也具有显著相关性。在新辅助化疗前后分析蛋白表达,发现HGF和MET在新辅助化疗后增加。HGF和c-Met表达的最高相关性在新辅助化疗后不久就复发的患者中呈现,而相反的现象主要出现在对新辅助化疗有最好响应的患者中。


8.Cancer :血中microRNA浓度有助于预测和监测甲状腺癌术后复发


一项新的研究发现,甲状腺乳头状癌肿瘤内的microRNA能用于预测患者接受手术后复发的可能性。


研究结果发表在Cancer杂志上,研究发现手术后血中microRNA浓度的升高可能表明甲状腺切除术后复发的可能性较高。microRNA是调节基因表达的遗传物质,研究人员发现失调的microRNA可能在癌症的发展中发挥作用。


通过研究甲状腺乳头状癌(最常见的内分泌恶性肿瘤)患者肿瘤组织,发现肿瘤内两个特定microRNA(microRNA-222和microRNA -146b)高水平,这表明患者手术切除肿瘤后癌症更容易复发。


这种测试可以帮助医生决定哪些患者手术后可能需要更积极的额外治疗,或哪些患者在初步治疗后需更严密监测。此外,与健康人相比,microRNA-222和microRNA-146b的水平在甲状腺癌患者血液中也较高,但患者手术后,病人血中的microRNA-222和microRNA-146b浓度下降到正常水平。


9.Cancer Cell:microRNA能够抑制癌细胞扩散


研究发现一组microRNA能够通过两种方式抑制病人癌症进程。


普林斯顿大学科学家发现microRNA既能够作为治疗癌症的靶点也能够作为癌细胞转移的标志物。相关文章发表在近期的Cancer Cell杂志上。


该文章的通讯作者普林斯顿大学Yibin Kang 教授称,在70%晚期骨癌病人中发现有microRNA表达,microRNA也作为骨癌细胞转移的标志。在骨癌转移过程中,癌细胞侵染到骨骼中并挟持破骨细胞,这些细胞会快速的溶解骨组织,导致骨质疏松,神经压迫,产生极度的疼痛。


Kang博士称,癌细胞把破骨细胞当做劳工,而microRNA能够通过抑制破骨细胞蛋白限制破骨细胞的数目,从而解救了破骨细胞劳工。科学家发现注射microRNA会显著降低骨癌的发展,抑制骨骼破坏进程。Kang博士称,研究揭示microRNA能够有效治疗癌症,并能用于追踪骨癌转移。


10.Clin Cancer Res:肺癌转移的新生物标志物——microRNA-31


需要手术来确定转移与否。然而,一项新的研究表明,测量肿瘤组织样本中一个特殊分子的水平可能准确地回答上述问题。


俄亥俄州立大学综合癌症中心研究人员发现microRNA-31 (miR-31)的水平能预测肺癌中最常见形式的肿瘤是否蔓延到附近淋巴结。


他们发现,原发肿瘤细胞中miR-31的高水平能预测非小细胞肺癌(NSCLC)患者的淋巴结转移和生存情况。低表达miR-31与无转移情况和患者生存较好相关。


该研究结果发表在Clinical Cancer Research杂志上。研究结果表明,原发性肺肿瘤microRNA表达谱可以判断肿瘤是否已经扩散到淋巴结,可以直接帮助确定病人最合适的治疗。


研究员Tim Lautenschlaeger,MD说:许多患者接受放射治疗非小细胞肺癌,尤其是那些发病初期的患者经常进行分期手术。用正电子发射断层扫描判断疾病阶段是非常有用的,但并不完美。MIR-31和其他microRNA可以潜在地提高我们判断患者疾病处于哪一阶段的准确性。


11.PNAS:肺癌中microRNA-486充当肿瘤抑制因子角色


一项发表在PNAS杂志上的最新研究表明,在肺癌中,microRNA-486是一种强效的抑癌分子,它调节肺癌细胞的增殖和迁移,并诱导程序性细胞死亡或凋亡。


这项临床前研究由俄亥俄州立大学综合癌症中心研究人员Ohio State等人带领完成。发现microRNA-486(miR-486)直接针对调控胰岛素生长因子途径,后者是非常重要的细胞存活和增殖通路。


该信号通路的改变被认为在早期肿瘤的起始和进展中发挥作用。研究人员还发现,miR-486本身受肿瘤抑制基因p53的调控,miR-486的活动也部分地依赖于功能性p53 。


该研究表明,miR-486可能作为响应胰岛素生长因子抑制剂治疗肺癌患者的生物标志物。miR -486或许是肺癌的生物标志物,但其作用机制仍不清楚。但这些发现表明,miR-486在肺癌中肿瘤具有抑制功能,miR- 486的功能部分依赖于p53基因。


12.可预测乳腺癌脑转移的microRNA


目前,大部分的乳腺癌死亡都是由癌转移造成的。这项新的研究显示肿瘤内的癌症干细胞常常具有起始新肿瘤的能力,它们增殖迅速,能够分化并引起患者的化疗抗性,在乳腺癌转移中可能发挥重要作用。


研究人员已经确定了可以预测乳腺癌患者肿瘤脑转移的2个分子标记物。


密西西比大学医学中心基础科学部门的副主任Kounosuke Watabe博士说:“最新的研究已经表明,microRNAs参与了肿瘤的起始和发展,因此我们假设它们在肿瘤转移过程中也发挥作用,特别是它们可能与癌症干细胞有关.”


Watabe和他的同事们从1个人类乳腺癌细胞系以及这种乳腺癌细胞系的2个高转移力的变种中分离出了肿瘤干细胞,提取RNA后进行了microRNA谱分析。


13.Hepatology:MicroRNA-10a参与肝癌细胞转移


来自天津医科大学和中山大学癌症中心的研究人员在新研究中揭示:一种名为MicroRNA-10a的miRNA通过调控EphA4受体介导的上皮间质转化和细胞粘附,参与了肝癌细胞转移过程。相关论文发表在在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上(最新影响因子11.665)上。


天津医科大学的汤华(Hua Tang)教授和中山大学的李升平(Shengping Li)副教授为论文的共同通讯作者。前者主要从事小RNA对肿瘤细胞恶性形为及小RNA对病毒增殖的调控研究。后者擅长肝胆肿瘤诊治及外科介入治疗,尤其是胆道及胰腺肿瘤的治疗。


肝癌是一种严重威胁人类健康的疾病,病死率在恶性肿瘤中居第3位。其发病原因可能是乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝炎、肝硬化以及黄曲霉素、化学致癌物等其他因素,发病机制目前尚不完全清楚。


14.Circulation:MicroRNA-145或可靶向治疗动脉粥样硬化


国际期刊Circulation发表了圣迈克尔医院(St. Michael's Hospital)研究人员的新发现,microRNA-145基因治疗可以显著缓解小鼠动脉粥样硬化症状和进程。


动脉粥样硬化,又称为动脉硬化,是由于脂肪,胆固醇等物质堆积在动脉壁上,逐渐形成动脉硬化斑块。动脉粥样硬化在加拿大的死亡率位居第一。


心脏外科医生Dr. Subodh Verma说,大多数的心脏病发作都是因为动脉粥样硬化斑块的破裂,就好像蛋壳破碎之后将它的内容物释放到动脉中一样。


斑块的外层由平滑肌细胞构成,问题的关键是什么原因导致了斑块外表层的破裂。这些平滑肌细胞在各种压力环境和心血管风险因素之下表型发生转换,使得斑块外层容易发生破裂而引起心脏病。microRNA-145是预防血管平滑肌细胞向易碎细胞转化的一个至关重要的因子。


15.Oncogene:microRNA-7促进胃癌转移的机制


转移是临床上成功治疗胃癌的一大障碍,大多数胃癌患者的死亡率与转移密切相关。近来,microRNAs通过调控多种信号通路已成为影响转移的关键因子。


刊登在Oncogene杂志上的一项研究证实在高转移性胃癌细胞株和肿瘤转移组织中miR-7的表达都显著下调。上调和降低其表达的两项实验表明,miR-7表达的增加能降低胃癌细胞的迁移和侵袭能力,而miR-7表达的降低能显著增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。


在体内转移实验研究中,过表达miR-7显著抑制胃癌转移。此外,胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)基因人癌症患者中经常发生突变或过表达,IGF1R是一个重要的细胞生长和肿瘤浸润调节因子,研究证实IGF1R是miR-7的直接作用靶蛋白。


研究人员使用siRNA沉默IGF1R的表达,miR-7具有抗肿瘤转移潜能,而恢复IGF1R的表达会抑制胃癌细胞中miR-7的功能。

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