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哪些因素会影响幽门螺杆菌根除效果?

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H.pylori的感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等疾病的发生密切相关,1994年世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)将其列为人类I类致癌原,因此对H.pylori的根除治疗具有重要的临床意义。


近年来,H.pylori的根除率逐渐下降,寻求高效的根除治疗方案十分必要;同时加强对影响H.pylori根除治疗相关因素的充分认识,可有效地避免和克服不利因素,在一定程度上帮助医务工作者为患者提供更有效的个体化治疗方案。


H.pylori自身特性对根除效果的影响


H.pylori耐药性  大量研究显示H.pylori耐药菌株的产生可以导致H.pylori根除治疗失败。其中,H.pylori对克拉霉素和甲硝唑的耐药性可能是治疗失败的主要因素。近年来国际上推荐一些新的H.pyiori根除方案包括序贯疗法[sequential therapy,前5d质子泵抑制剂(PPI)+阿莫西林,后5d PPI+克拉霉素+甲硝唑,共10d]、伴同疗法(concomitant therapy,同时服用PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑)和左氧氟沙星三联疗法(PPI+左氧氟沙星+阿莫西林)等应用于临床,然而H.pylori耐药问题也多见于这些上述方案中应用的抗生素,尤其是一线治疗方案中常用的克拉霉素和甲硝唑,耐药问题尤为突出。有研究显示北京地区2000年-2009年H.pylori对甲硝唑的耐药率从38.9%上升到了78.8%,克拉霉素的耐药率从14.8%上升到了68.4%,喹诺酮类抗生素的耐药率从27.1%上升到了63.5%。大量调查研究显示,H.pylori对阿莫西林的耐药率很低,甚至没有耐药性。随着H.pylori耐药率的上升,报道的标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率已低于或远远低于80%。H.pylori耐药性已成为H.pylori根除失败的一个重要原因。


H.pylori基因型  H.pylori基因具有多态性,同一宿主的菌株基因由于DNA重排、重组和突变等原因而发生改变,这种多样性可能对细菌适应宿主胃内环境具有重要意义,但同时也增加了H.pylori根除的难度。H.pylori的主要毒力因子包括空泡毒素A(vacuolating toxin A,VacA)和细胞毒素相关蛋白A(cytotoxin associated gene A protein,CagA)。VacA基因存在于所有H.pylori菌株中,但不同的菌株表达不同的VacA表型。3个不同信号区(s1a、s1b、s2)和2个不同中间区(m1、m2)组成了H.pylori VacA基因的6种重组体s1a/m1、s1a/m2、s1b/m1、s1b/m2、s2/m2和s2/m1型。不同国家、不同地区分离的H.pylori菌株,VacA基因型的分布各不相同,具有高度多态性。在中国,感染H.pylori VacA s1m2菌株的患者比例较多,这种基因型具有更强的毒力,更容易导致消化性溃疡和胃癌等疾病。一些研究表明H.pylori VacA的s2/m2或s2/m1基因型编码低毒的蛋白,很少与消化性溃疡或胃癌相关。可能由于毒力更强的CagA+菌株对H.pylori定植的胃上皮细胞和黏膜层的损害程度更严重,诱导细菌生长和引起更严重的炎症反应,而这种炎症可引起局部血流增加,有助于抗生素在局部达到较高浓度,从而有利于细菌的根除,相比之下,抗生素在毒力较弱的CagA型菌周围浓度较低,因此对毒力较弱菌株的根除更为困难;另一方面,CagA+菌株比CagA菌株可以产生更多的白介素-1β和肿瘤坏死因子。综合上述两方面因素,s1/ml和s1/m2型菌株(多为CagA+菌株)较s2/m2型非产毒菌株(多为CagA-菌株)对治疗更敏感。


H.pylori自身变异  H.pylori球形变异可导致H.pylori根除率下降,同时也可导致H.pylori相关性消化道疾病的迁延不愈。H.pylori在不利于自身繁殖的环境中,如营养缺乏、有氧胁迫、延期培养、亚致死剂量抗生素、pH值改变等不良因素的作用下,可以发生细胞壁缺陷,形成幽门螺杆菌L型(helicobacter pylori L-form,H.pylori-L),即H.pylori球形变异,球形变异的H.pylori抗原性降低,具有逃避机体防御清除和药物攻击的能力。有文献报道,球形H.pylori在清洁的水中可以存活近1年的时间,将球形H.pylori放入适宜其生存的营养液中时,其可以继续转录一些基因,其中包括具有致病性的毒力因子,这也证明了球形H.pylori是有生存活力的生命体形式。在停用抗生素2~4周或更长时间球形变异变的H.pylori可能会恢复原来的活性,导致H.pylori根除失败。因此,抗生素的不规范使用不仅提高了H.pylori的耐药性,而且易使H.pylori发生形态变异,从而加大了H.pylori的根除难度。


H.pylori定植部位  H.pylori容易在胃窦、胃体部定植,其中在胃窦部的定植远远高于胃体部。透过电镜观察,H.pylori感染胃窦部时,胃窦部内分泌细胞合成活跃,壁细胞分泌状态活跃,从而使胃泌素释放增加,导致酸分泌增加。H.pylori感染胃体时,由于细菌代谢产物等抑制壁细胞功能,导致胃酸分泌下降。H.pylori定植于胃内不同部位时,引起胃内pH值的不同,可能会影响H.pylori的根除率。另一方面,由于胃体、胃底的组织结构不同于胃窦,定植于该部位H.pylori的生物学行为可发生改变,通常胃窦部的H.pylori处于活跃期,而胃底、胃体部的H.pylori处于静止期,对抗生素的敏感性降低,使其不能充分发挥作用,从而影响H.pylori的根除率。


宿主因素对H.pylori根除效果的影响


不同疾病类型  H.pylori是上消化道疾病的主要致病因素,与多种疾病相关,不同的疾病在根除H.pylori的有效率上具有一定的差异性。通常消化性溃疡的H.pylori感染者较非溃疡性消化不良患者H.pylori容易根除,提示H.pylori根除与不同临床疾病相关。对于根除H.pylori的有效率在不同疾病间表现出的差异,从生物学角度进行解释,溃疡病患者更容易感染致病菌株(VacA S1型、CagA阳性),研究显示这些致病菌株比常见于非溃疡消化不良患者的毒力小的菌株(VacA S2型、CagA阴性)对抗生素的敏感性较高,更容易被根除。Sugimoto等报道CagA阴性及VacA S2基因型显著增加了H.pylori根除失败的风险。


不同胃内pH值  临床上常用于根除H.pylori的抗生素阿莫西林和克拉霉素的抑菌和杀菌作用均依赖于胃液pH值才能起效,在胃液pH值<5时,其抗菌活性降低。有研究发现胃内平均pH值=6.4者H.pylori易被根除,而胃内平均pH值<5.2者H.pylori不易根除,若胃内pH值>4的时间百分比超过90%,则即使存在克拉霉素耐药,H.pylori也可被根除,提示胃内pH值与H.pylori根除率密切相关。研究表明,H.pylori在pH值<6时将停止复制生长,并停留在静止期,而当提高H.pylori微环境中的pH值时,静止期H.pylori可转化为复制型,从而恢复对抗生素的敏感性。由此可见,胃内pH也是影响H.pylori根除效果的重要因素之一。


患者的遗传特性  一些研究显示,H.pylori根除成功率与肝脏细胞色素P450酶CYP2C19基因型相关,后者可能影响PPI的代谢。CYP2C19代谢表现为强代谢型(RM)、中间代谢型(IM)和弱代谢型(PM)。即使应用同一种PPI,因个体的基因型不同,对PPI的代谢率也不同,从而造成H.pylori的根除率也会有差异。CYP2C19可以影响PPI药代学和药效学,不同的CYP2C19基因型个体对PPI代谢的速率不同。相同的PPI由于受CYP2C19不同基因型的影响,血药峰浓度和曲线下面积有显著差异。弱代谢型对PPI的清除率低、血药浓度高、疗效好,而强代谢型对PPI的清除率高,致使其血药浓度低,多次给药才能发挥最大抑酸作用,常规剂量不能使其胃酸分泌降低到治疗水平,从而影响如阿莫西林等药物的抗H.pylori疗效。因此,CYP2C19的基因多态性可以影响PPI的临床疗效,进而影响胃内pH值,最终影响H.pylori的根除效果。


患者的依从性  患者不遵循医生的治疗方案,可能是导致H.pylori根除失败的一个重要原因。有研究曾对115例H.pylori阳性消化性溃疡患者行H.pylori根除治疗,收集患者的临床资料,分析不同因素对H.pylori根除的影响,结果显示患者依从性是影响pylori根除率的独立因素,对提高H.pylori的根除率有关键性影响。药物的副反应、服药疗程较长、费用较高等均可导致患者依从性差,因此,医生需要根据患者的不同情况制定个体化的治疗方案,同时在接受治疗前需向患者充分解释依从性对于H.pylori根除效果的重要性,并使患者对服药过程中可能出现的不良反应充分了解,以提高患者的依从性。


不同治疗方案对H.pylori根除效果的影响


PPI的应用对H.pylori根除率的影响  PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制剂和抗溃疡药物,是治疗消化性溃疡、上消化道出血等酸相关性疾病的主要药物。目前国内外推荐的根除H.pylori方案中大部分都含有PPI。国内外大量的临床实践证实,PPI杀灭H.pylori的机制是PPI在酸性环境中活性增强,并可穿透黏液层与H.pylori表层的尿素酶结合,抑制尿素酶活性而达到抑制和根除H.pylori的作用。单独使用PPI,可以使H.pylori定植部位发生改变,使胃体部H.pylori密度增加,导致H.pylori对抗生素的敏感性降低。同时,PPI改变了H.pylori的生存环境,诱导H.pylori发生球形变异,球形H.pylori的细胞壁结构改变,使作用于细胞壁的抗生素失去作用靶点而产生耐药性,还能够诱导局部胃黏膜细胞慢性炎症反应减弱,机体防御清除能力下降。因此,当患者单独使用PPI后,其体内H.pylori的代谢活跃程度及对药物的敏感程度等均有很大变化,可能会影响H.pylori的根除率。此外,由于PPI血药浓度受细胞色素P450酶CYP2C19基因多态性影响,治疗方案中选择不同的PPI也可以对H.pylori根除率造成一定的影响。CYP2C19参与PPI的羟化代谢,CYP2C19基因多态性为PPI的应用带来了复杂性,是影响PPI疗效个体差异的重要因素,临床治疗中应考虑到PPI的个体差异可能会影响到H.pylori根除疗效,必要时可以检测CYP2C19基因多态性,从而选择更合适的PPI药物。 


用药方案对H.pylori根除率的影响  H.pylori对抗生素的耐药性,尤其是对克拉霉素的耐药率显著升高是导致其根除失败的主要原因。因此,在选择H.pylori根除方案过程中,应适当规避相关抗生素耐药的风险。马斯特里赫特IV共识报告中指出,在克拉霉素低耐药的地区,含克拉霉素的方案被推荐作为一线经验治疗,含铋剂的四联疗法也是一种替代方案。在克拉霉素耐药率超过15%~20%的地区,如果不能在接受治疗前进行药敏试验,应该放弃含PPI、克拉霉素的三联疗法。在这些克拉霉素高耐药地区,含铋剂的四联疗法被推荐作为一线经验治疗,如果患者不能接受这一方案,推荐序贯疗法或不含铋剂的四联疗法。台湾的一项多中心、开放、随机、对照研究显示,14d序贯疗法的意向性分析(ITT分析)和符合方案分析(PP分析)根除率均明显优于14d标准三联方案。因此,结合本地区的研究结果特点选择合适的方案,可有助于提高H.pylori的根除效果。


疗程对H.pylori根除率的影响  一项纳入了120例胃镜诊断为非溃疡性消化不良的H.pylori感染患者的研究显示,以经典三联方案(PPI+克拉霉素+阿莫西林)为基础的含有铋剂的2周四联方案,其ITT和PP分析根除率均明显高于标准7d三联方案和7d四联方案;而仅添加铋剂并未延长疗程的7d四联方案与7d三联方案ITT和PP分析根除率均无明显差异,提示添加铋剂并延长疗程能克服H.pylori对克拉霉素耐药,提高H.pylori的根除率。我国在第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告中也推荐了含铋剂四联10d或14d疗法作为根除H.pylori的一线方案。


(来源:胃肠病学和肝病学杂志 作者:航天中心医院 北京大学航天临床医学院消化科 戴立娜  崔梅花)

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