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非小细胞肺癌分子靶向治疗靶点及靶向药物大全

随着分子生物学的发展,多种基因突变与表达异常等分子机制被证实与NSCLC的发病、耐药相关。目前,多种分子靶向治疗药物已投入临床使用或正在进行临床试验。


一、肺腺癌的分子靶向治疗靶点


目前的分子靶向药物多用于肺腺癌,下图[1]统计了肺腺癌相关的异常基因及其在肺腺癌中的发生率:

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1.酪氨酸激酶抑制剂靶点:


最早被FDA批准的治疗腺癌的靶向药物靶点为EGFR的酪氨酸激酶区突变者与ALK重排者。两种药物通常被称为酪氨酸激酶抑制剂(以下简称TKI)。其靶点情况具体如下:


(1)EGFR


大约20%的肺腺癌患者发生突变,突变普遍存在于非吸烟者和亚裔人群,亚裔患者高达60%。多数突变发生在EGFR激酶区的18-21号外显子。EGFR的主要突变情况见下表:


最常见的两种EGFR突变为19号外显子缺失(编码E746-A750的15个碱基对缺失)和21号外显子的突变L858R,在TKI敏感的腺癌中,占约90%,其它对TKI敏感的突变有21号外显子L816Q,18号外显子G719X。20号外显子T790M突变与TKI原发、继发耐药有关,此外,TKI原发耐药与KRAS突变和ALK基因重排相关,继发耐药与组织学转化(NSCLC转化为SCLC、EMT)有关。另一个耐药机制是MET扩增,通过ERBB3信号导致了PIK3CA/AKT 通路激活,出现在大约1%--2%的肺腺癌患者中,为5% -20%的TKI耐药负责。肿瘤中的其它基因相互作用,比如EGFR信号通路的下游基因的突变,HER2扩增,也导致TKI耐药。


(2)ALK重排和ROS-1融合


EML4-ALK融合基因发生于接近5%的肺腺癌患者中,导致被EML4编码的蛋白的N端和被ALK编码的受体酪氨酸激酶的跨膜信号部分融合。ALK的激活导致细胞增殖、存活、迁移和细胞骨架重组的改变。EML4-ALK融合的患者有一些特殊的临床和病理特点,比如年龄较年轻,从不吸烟,进展期,低分化,固体和筛型组织,带有粘液和印戒细胞样特点等。


腺癌的一个小的亚组有Ros-1受体酪氨酸激酶基因的重排,导致了通路的连续激活。重排通常表现为CD74和SLC 34A2 ,这个重排在腺癌中的发生率为 1%,克唑替尼被认为在携带ROS-1融合基因的肿瘤中具有活性。


2.其它分子改变


(1)KRAS突变


存在于大约30%的肺腺癌中,具有分化差的特点,与吸烟史有明显的相关性。暂时没有特异性的治疗。


(2)PIK3CA/AKT/mTOR通路突变


包括PIK3CA、AKT、PTEN突变,这些突变出现在腺癌和鳞癌中,PIK3CA突变是致癌的,在这个群组中最常见,并可与腺癌的其它突变共存。PIK3CA/AKT/mTOR通路突变增加了mTOR抑制剂依维莫司的敏感性。然而,早期临床试验显示靶向这个通路的药物仅有部分反应。


(3)BRAF和HER2突变,相对于其它,发生率较低。


近来,两个新的改变被发现:NTRK1和NRG1重排。NTRK1融合基因看起来存在与3%的没有其它突变的腺癌患者中,而NRG1重排似乎主要存在于侵袭性腺癌。两个突变可能成为特异性的药物靶点。


二、肺鳞癌的潜在分子靶向治疗靶点


在鳞癌中,几个假定的癌基因驱动被鉴别出来。多数包括PIK3CA/AKT/mTOR和RAS。已有初步研究数据证实FGFR抑制剂对FGFR1扩增的肺鳞癌和携带DDR2的S768R突变的鳞癌有效。一小批带有其它潜在的癌基因(EGFR 8,MET,PDGFR A,胰岛素样生长因子受体-1)的突变或扩增正在使用抑制剂研究。


三、已经批准的分子靶向药物:


1.针对EGFR的 TKI:


(1)厄罗替尼:是一种1型人表皮生长因子受体/表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。其适应症为:既往接受过至少一个化疗方案(含铂方案)治疗失败后的晚期NSCLC(包括局部晚期NSCLC和转移性NSCLC);经四个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的晚期NSCLC的维持治疗;EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗。


(2)吉非替尼:一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。适应症:EGFR-TK基因具有敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗;既往接受过化疗的晚期NSCLC。


(3)阿法替尼:可以抑制EGFR和HER-1在内的的整个HER家族。可用于有EGFR敏感突变的转移性非鳞癌的NSCLC的一线治疗,也可用于化疗后进展患者的二线治疗。


2.针对ALK重排的TKI:


(1)克唑替尼:是以ALK、ROS1、MET为靶点的小分子抑制剂,用于ALK重排的晚期NSCLC患者。


(2)色瑞替尼:以ALK和IGF-1为靶点的小分子抑制剂,用于ALK阳性的克唑替尼治疗后进展或无法耐受的患者,某些中枢转移的患者对其反应。


3.三种国产药物:


(1)盐酸埃克替尼:是我国完全自主产权的一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,适用于既往接受过至少一个含铂方案化疗失败后的晚期NSCLC。


(2)重组人血管内皮抑制素:联合长春瑞滨和顺铂化疗方案用于治疗初治或复治的III/IV期NSCLC。


(3)西达本胺:是一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂,属于表观遗传调控剂类靶向抗肿瘤药物,主要用于外周T细胞淋巴瘤的二线治疗,该药与化疗药物联合治疗肺癌的临床试验正在进行中。


4.其它:


(1)贝伐珠单抗:一种重组的人源化IgG1单克隆抗体,可与VEGF结合。可以应用于非鳞的无咯血史的NSCLC。


(2)西妥昔单抗:联合顺铂/长春瑞滨,是治疗无EGFR突变和ALK重排的晚期NSCLC的一种选择,NCCN指南为2B类推荐,某些临床学家认为没有临床意义。


(3)尼妥珠单抗:一种重组的人源化EGFR单克隆抗体,可以阻止EGF和TGFα与EGFR的结合,抑制酪氨酸激酶活性,治疗晚期NSCLC的临床研究正在进行。


(4)Opdivo:PD-1/PD-L1免疫疗法,已或欧盟批准,用于既往已治疗过的晚期或转移性鳞状NSCLC。


(5)Ramucirumab:一种人源化的抗VEGFR-2的单克隆抗体,美国FDA已批准其用于治疗晚期NSCLC。


(6)Necitumumab:一种人源化的抗EGFR单克隆抗体,在III期临床试验中,联合吉西他滨、顺铂治疗鳞癌显示了疗效,非鳞癌的临床试验正在进行中。


(7)Panitumumab(帕尼单抗):是第一个完全化的人源化单克隆抗体,靶点为EGFR,临床试验正在进行中。


(8)Matuzumab(马妥珠单抗):抗EGFR:临床试验正在进行中。


四、目前正在进行的一些NSCLC靶向治疗的临床试验[1]:

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