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一类有效抗癌药会引起失忆

最近电影《滚蛋吧肿瘤君》热映,赚取了不少人的眼泪。原作者熊顿是个热爱生活乐观向上的好姑娘,却最终被癌症夺去了年轻的生命。癌症是生命的一大杀手,癌症研究人员一直在不断地寻找更有效、更小毒性的方法来阻止这一疾病,最近推出了临床试验,用以检测一种新的药物,称为BET抑制剂。这些治疗方法作用于一组有助于调节许多基因表达的蛋白质,其中一些基因在癌症中起到一定的作用。

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来自美国洛克菲勒大学的一项新研究表明,BET抑制剂的原始版本会导致小鼠神经元的分子改变,并可能导致小鼠记忆丧失。相关研究结果发表在八月二十四日的《Nature Neuroscience》杂志,该研究是由染色质生物学和表观遗传学实验室C. David Allis教授,与分子神经肿瘤学实验室主任Robert B. Darnell教授共同指导完成。


这项发现可能会影响到更多关于“BET对大脑的影响”的研究,并可能促进开发更安全的药物,减少潜在的副作用风险,如记忆丧失。 da

本文第一作者、Allis实验室博士后研究人员Erica Korb说,他们在研究中测试的化合物,具有从血液进入大脑的能力。然而,在患者中检测其他药物变异的情况可能不是这样。一些公司正在使用独特的配方(他们已经以专门的方式进行了优化)测试这些抑制剂,例如,通过添加化学基团,制造一种更具针对性或有效性的化合物,这可能使药物更难以跨越血脑屏障。


许多难治的癌症患者已经接受了这些实验性的药物。洛克菲勒大学的科学家说,他们的研究结果表明,还需要更多的研究,来确定这些治疗药物是否可以进入大脑,因为这可能会导致一些不必要的副作用。Korb说:“我们发现,如果一种药物在体内阻断BET蛋白,并且这种药物能进入大脑,你就很可能会产生神经性的副作用。”


Allis、Korb和他们的同事们决定在大脑中测试BET抑制剂。BET蛋白质可帮助调控将基因转录到蛋白质的过程——细胞分裂过程中的关键一步。因为与其他类型细胞相比,神经元分裂的不那么频繁,因此,科学家们没有太多的考虑到BET蛋白在大脑中的作用。


在这项研究中,研究人员使用一种化合物,旨在阻止一种特定BET蛋白的活性,称为Brd4。Korb说,他们使用药物的原始版本,称为Jq1,他们知道它能穿过血脑屏障。


研究人员向实验室生长的小鼠神经元中添加药物,然后模仿记忆形成的过程,刺激细胞。通常,当神经元接收这种信号后,它们开始将基因转录成蛋白质,从而产生新的记忆——通过Brd4部分调节的一个过程。Korb说:“为了将最近的经历转化为长期记忆,你需要基因转录响应这些细胞外信号。”


事实上,当研究人员刺激小鼠神经元信号,模仿它们通常会在大脑中接收到的信号,他们看到了基因转录的巨大变化。但是当他们在加入Jq1后再进行这个实验,他们看到了更少的活动。Korb说:“在施用Brd4抑制剂后,我们在刺激后再也没有看到这些转录变化。”


为了试验这种药物如何影响小鼠的记忆,研究人员把动物放在一个盒子里,里面有两个它们从未见过的物体,如乐高块或小雕像。小鼠一般都会探索不熟悉的东西,攀爬和嗅探它。几分钟后,研究人员把小鼠从盒子里拿了出来。一天之后,把它们再放回去,这一次盒子里有一个前一天放置的物体,另一个物体换成小鼠不熟悉的。


接受安慰剂药物的小鼠对新的物体更感兴趣,这大概是因为前一天的那个物体是熟悉的。但是,用Jq1治疗的小鼠在这两个物体同样感兴趣,从而表明它们不记得前一天的经历。


接下来,研究人员一步一步获得了他们的研究结果。他们想知道,是否Jq1可降低大脑中的分子活动,在太多大脑活动为标志的状况(如癫痫)中它会有用吗?


Brd4可调节存在于突触的一个受体蛋白。当研究人员施用Brd4抑制剂时,他们看到,受体水平降低,而神经元放电不那么频繁。接下来,他们给小鼠服用药物一周,然后加入一种诱导癫痫发作的化学物质。


实验结果表明,与那些服用安慰剂药物的小鼠相比,接受Jq1的小鼠癫痫发病率要低得多。Korb说:“在癫痫病患者大脑的情况下,当有太多的活动和神经元互相交流时,这种药物可能是有益的。”Allis补充说:“延长这些药物在非肿瘤性疾病中的使用,包括神经系统疾病,是一个很有潜力的、未开发的领域。”


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