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CRISPR/Cas9技术,路在何方

CRISPR/Cas9这项新技术使人们能更精准地对DNA代码进行控制,引发了遗传学和细胞生物学领域的革新,科学家们对它寄予厚望,希望借助它的力量,治疗包括癌症在内的疾病并进一步解开人类细胞身上笼罩的谜团。

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但这一基因编辑技术也引发了科学家们的忧虑。据美国趣味科学网站报道,有科学家担心,这一新工具是否会导致父母预定“设计婴儿”?在病人身上使用是否会导致无法预知的危险后果?鉴于这项技术可能会被滥用或错用,因此,有资深科学家撰文呼吁暂停某些与这项技术有关的新研究,直到制定出相应的伦理指导方针。


编辑DNA来治愈疾病


尽管大多数人类疾病都由(至少部分由)我们DNA内的变异造成,但目前的治疗方法针对的是这些变异的症状而非遗传根源。例如,囊肿性纤维化会导致肺部充满过量的黏液,造成这一疾病的“罪魁祸首”就是单个DNA变异。


然而,目前治疗囊肿性纤维化的方法强调的是缓解甚至消除症状,主要做法是尽量减少肺部黏液并对抗感染,而非纠正这个变异本身。这是因为对拥有30亿个碱基对的人体DNA进行修改并非易事。而且首个基因治疗药物“Glybera”也不涉及修改病人的DNA,该药物由荷兰生物科技公司UniQure研发制造,主要用于治疗脂蛋白酯酶缺乏遗传病(LPLD)患者,目前,该药物在欧洲仅限于治疗罹患消化障碍的病人。


所谓基因编辑技术,是指对DNA核苷酸序列进行删除和插入等操作,换句话说,基因编辑技术使人们可以按自己的意愿改写DNA这本由脱氧核苷酸写成的生命之书。然而长期以来,科学家们只能通过物理和化学诱变、同源重组等方式来对DNA进行编辑。但这些方法要么编辑位置随机,要么需要花费大量人力物力进行操作。因此,能够方便而精确地对DNA序列进行编辑,一直是科研工作者的梦想。


2012年,一种名为“CRISPR/Cas9”的DNA剪切技术横空出世,让科学家们看到了希望。CRISPR被称作“规律间隔成簇短回文重复序列”,是在一些细菌基因组内存在的一系列成簇排列的DNA序列,是源于细菌及古细菌中的一种后天免疫系统。科学家们发现,这些重复序列和很多能够侵入细菌的噬菌体的DNA序列相同。


进一步研究发现,这些序列在被转录成为RNA后,能够和细菌产生的一类称为CRISPR关联蛋白(Cas9)的蛋白质形成复合体,对Cas9蛋白起到导向作用,因此这段RNA也被称为导向RNA(gRNA)。当复合体检测到入侵的DNA和gRNA序列一致时,Cas9蛋白就能够切割入侵的DNA,达到防御的目的。


与以前效率低下的DNA编辑方法相比,新出现的基因组编辑工具CRISPR/Cas9提供了一条捷径。它就像一个DNA剪刀手,剪开特定RNA序列指向的地方,从而开启细胞DNA的修复过程——要么使某个导致肿瘤疯长的基因“缴械投降”,要么对受损基因(比如导致囊肿性纤维化的变异)进行修复。


虽然很多CRISPR/Cas9系统需要多种蛋白的参与,但在很多细菌的细胞内,只需要一种内切酶——Cas9就够了。Cas9内切酶在向导RNA的指引下能够对各种入侵的外源DNA分子进行定点切割,由于Cas9系统优异的指向性和特定性,其一问世就获得了科学家们的青睐。


这一技术发展迅速。2014年,研究人员发现了利用CRISPR/Cas9治愈小鼠中一种罕见肝脏疾病的方法。2015年3月10日,在《自然通讯》杂志上的一篇研究论文中,美国萨克生物研究所的科学家们也发现,可以通过这种方法切除人类免疫细胞中HIV病毒插入的基因,阻止HIV进入血液干细胞,向研发出药物迈进了一步。


另外,美国斯坦福大学的科学家们则利用这一技术构建出了可在自然短寿的非洲青鳉鱼中研究衰老的平台。研究人员希望这些鱼能成为了解、预防及治疗老年疾病的一种有价值的新模型,研究发表在2月12日的《细胞》杂志上。


目前该技术已经成功应用于人类细胞、斑马鱼、小鼠以及细菌的基因组精确修饰。


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