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肥胖调节基因FTO,开启减肥新篇章

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8月19日,麻省理工学院计算机科学技术与人工智能实验室在《新英格兰杂志》发表了一项关于FTO与肥胖相关机制的最新研究,发现了肥胖相关调节机制为基因FTO,FTO决定了脂肪细胞是存储脂肪还是燃烧脂肪,这为遗传肥胖患者开启了治疗新篇章。


全基因组关联性研究能被用于研究疾病的相关基因变异区域,但是完全解释基因变异原因是相当困难、具有挑战性。FTO基因是一种与肥胖相关的等位基因,也称肥胖基因,是人类肥胖风险最强有力的遗传决定因子,但却并不清楚这一关联背后的机制。


研究方法


通过对表观基因组数据、等为基因活性、二级结构的模体保护、调节因子表达以及基因表达模式进行研究,以探索FTO与肥胖之间的基因表达通路和两者之间的具体发生机制。通过CRISPR–Cas9基因编辑技术验证试验预测。


研究结果


研究数据表明,FTO等位基因与肥胖相关性通过组织脂肪前体细胞线粒体产热基因表达有关。rs1421085T-to-C单核苷酸改变,破坏了正常的组织ARID5B模序,影响对调控区域的正常调节机制,开启了脂肪细胞前体IRX3和IRX5的表达,这种表达导致脂肪细胞由能量白色脂肪组织产热消耗变为能量储存,关闭了机体的产热功能,导致脂质积累最终导致肥胖发生。IRX3在脂肪组织中抑制能够降低大鼠体重和增加能量消耗,而在体力活动和食欲方面没有明显改变。当敲除初级细胞的IRX3和IRX5能够产生相反的试验效果。利用CRISPR-Cas9编辑修复初级脂肪细胞ARID5B基序,能够产生正常表达,恢复正常组织产热功能,避免肥胖进一步加剧。


研究结论


研究结果表明,涉及ARID5B,rs1421085,IRX3和IRX5的脂肪细胞产热途径与肥胖密切相关,当进行不同方式的调节时,能够产生肥胖和抵抗肥胖两种不同效果。

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