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老年痴呆症致病机理研究取得新突破

日前,清华大学生命学院教授施一公带领的研究团队在老年痴呆症致病机理研究上取得巨大突破,其首次在世界上公布的老年痴呆症致病蛋白酶三维结构分辨率高达3.4埃,较去年6月该团队公布的三维结构分辨率有显著提高,为开发治疗这一病症的高效药物奠定基础。该研究成果已于8月18日在线发表于《自然》杂志。

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老年痴呆症是神经退行性疾病,临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块,神经元逐渐死亡,认知和记忆能力受损,病人逐渐丧失独立生活能力,最后脑功能严重受损直至死亡。统计结果表明,我国目前患该病的人数高达500万,约占世界患者总数的四分之一。由于预防治疗手段不足,缺乏特效药物,该疾病逐渐有发病年龄提前、发病人数增加的趋势。


目前研究证明,老年痴呆症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块的形成又与导致老年痴呆症发病的蛋白γ分泌酶有关。γ分泌酶由四个亚基组成,其中之一为早老素。目前已知有200多个突变导致早老素乃至γ分泌酶功能异常,从而引起老年痴呆症。


日前,施一公研究团队计算构建出了3.4埃原子分辨率的γ分泌酶三维结构。3.4埃的分辨率使得观察绝大部分氨基酸的侧链以及胞外区部分糖基化修饰和结合的脂类分子成为可能。


这一研究进展对确定引起老年痴呆症的基因突变位置具有重要意义。在高分辨结构的基础上,施一公研究团队对早老素的致病性突变体进行了研究,发现这些突变主要集中在两个较为集中的区域内,分别为跨膜区TM2-5以及TM6-9。他们对于其中一些突变体进行了生化性质研究,发现这些突变对于γ分泌酶的酶切活性的影响各不相同,因此对于已有的老年痴呆症的致病机理提出了新的课题。


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