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Nature:再生学之肝脏保卫战

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肝脏有显著的再生能力。许多研究都集中于不同类型的细胞如何补充损伤后的肝脏和胆管的能力,但却不太清楚肝细胞自然死亡时如何自我更新。肝细胞稳定更新确保了肝脏保持适当的质量,并对健康至关重要。Wang等人为阐述这一问题,发现了小鼠健康肝脏中一群被低估的自我更新细胞群。肝细胞本身可能就在稳态中扮演这种“干细胞”角色,不过它们需要定位在肝脏的一个专门区域。


进食后,摄入的营养物连同任何毒素,被肠道吸收进入血液,并直接运送到肝脏进行代谢处理。肝细胞控制新陈代谢,并作为毒素的第一道防线。但肝细胞可在工作中受损,而慢性肝损伤是世界范围内的主要健康问题。因此确定可以修复损伤的肝细胞群一直是深入研究的课题之一。


肠道富含营养的血液随着门静脉到达肝脏门脉区域,穿过肝窦,暴露于肝细胞下,进行代谢物和毒素的交换,并最终汇入中央静脉。因此,门脉区比肝中央区受到更大的毒性伤害。实际上,周围肝细胞出现多数形式的肝损伤,也稳定进行细胞更新。但是,肝的解剖结构暗示中央区域可能有更具保护性的细胞,而且对于稳定自我更新的细胞来说,是一个绝佳的地理位置。


中心区周围的紧邻中央静脉区域的肝细胞,已知的复制速度比其他肝细胞快,并且是肝脏中唯一受到Wnt信号通路调节基因表达的细胞群体。Wang和同事们使用基因技术使小鼠表达受Wnt调节基因的细胞标有标记,这些细胞和它们分裂的后代都会出现荧光。然后,他们跟踪这种荧光的沿袭,发现中央区周围的肝细胞出现自我更新—新的细胞仍然靠近中央静脉,并且通常不会被其他肝细胞代替。随着时间的推移,这些细胞产生的后代越过中央区周围,在无损伤的情况下,补充了高达40%的肝脏的质量。这些发现引出了新的问题—中央区周围肝细胞与其他细胞到底有何不同?这些差异是源自与中央静脉的距离吗?已经有研究表示出类似的解答—干细胞的身份决定可以依赖于它从本地环境的接收到的信号。


哺乳动物细胞通常每个染色体携带两个副本,但大多数肝细胞携带几该染色体补充副本,并出现在细胞分裂时的染色体分配不平衡。所以它们不能称为肝细胞候补的“理想人选”。Wang指出,许多中央区域周围的肝细胞有正常的染色体组,所以看起来分裂时的基因组复制更靠谱。研究人员还发现,内皮细胞组成的中央静脉释放的Wnt信号,对于保持中央区周围肝细胞的更更新作用十分必要。


这个中央区周围肝细胞以及与其他肝细胞的发现,开辟了肝内细胞平衡的多种途径研究。例如,每种细胞类型对肝脏稳态再生的相对贡献是未知的。中央区周围肝细胞对于非中央静脉周围的肝细胞损伤中是否有再生作用也仍有待确定。对自我更新的细胞可否有更深入的了解?在体内控制Wnt途径或许会提供这些问题的解答,有研究已经证明Wnt调节的细胞在体外生长出类肝器官。


也许最重要的问题是中央区周围的肝细胞是否像依赖利基的干细胞群,换种说法,是否任何肝细胞放置在中央周围区域后,在内皮细胞Wnt信号的影响下,就会成为的Wnt响应的快速复制细胞,就像原来的中央周围的细胞一样。这个关键的测试可以通过除掉中央周围的细胞,比如使用瞬时白喉毒素,以确定其他肝细胞是否会代替其角色。如果可以证明任何肝细胞,或者至少具有正常染色体的肝细胞,当放置在中央区周围的区域或暴露在正确的Wnt信号下,可以被“激活”成为一个有效的维持肝质量平衡的细胞,那这种发现将会对慢性肝病的治疗方案产生影响。


但是几乎所有的肝细胞,不论其在肝脏的位置,都可以自我更新并有助于肝动态平衡。因此,思考任一种肝细胞群体是否是真正的稳态干细胞可能不太合适。相反,更恰当的问题应该是为何一些肝细胞自我更新能力比其他细胞更好。有趣的是,研究人员发现,中央区周围的肝细胞是唯一表达TBX3的成人肝细胞群。TBX3是一种转录因子,对胚胎早期的肝母细胞发展至关重要。相邻血管内皮细胞的信号直接促进胚胎肝母细胞的生长。因此,中央区周围肝细胞生活环境与胚胎肝脏发育的环境有类似之处。但是肝细胞是双潜能的,而中央区周围肝细胞似乎只能生成肝细胞,这表明调节这些细胞类型的网络还是有所不同。


所以说,理解中央区周围肝细胞和肝母细胞之间,和其他肝细胞之间的相似和差异之处,对肝脏再生研究领域必然会提示出关键见解。


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