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线粒体基因缺陷改造新策略

线粒体是细胞的能量工厂。通过氧化磷酸化,能量物质在线粒体内被分解为二氧化碳和水,并生成高能磷酸类物质,驱动着整个细胞的持续生存。线粒体中有13种氧化相关的酶都是由线粒体自身携带的DNA转录翻译得到的,其他的则是由细胞核中的DNA转录翻译得到。

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针对线粒体DNA(mtDNA)的突变往往会引起线粒体酶的功能异常,进一步导致细胞能量供应出现障碍,体现在生物整体上则是,线粒体缺陷相关的疾病。比如在人类中,这些疾病往往会导致多种系统的功能异常,例如发育迟缓、神经系统问题、肌肉协调性差等等。使问题更麻烦的是,这些线粒体疾病往往并没有很好的治疗策略。


一项由美国加州基因表达实验室的Juan Carlos Izpisua Belmonte领导的课题组在《Nature》发文称,线粒体mtDNA突变可以通过遗传方式获得的方式来纠正,正常代谢功能可以利用通过多能干细胞来恢复。利用线粒体DNA突变患者皮肤中的成纤维细胞,通过细胞因子介导的重编程(iPS 细胞)和体细胞核转移(SCNT)这两种方法,科学家可以获得相关的多能干细胞,最后可以恢复这些细胞线粒体的正常代谢功能。


在获得来自线粒体DNA突变疾病患者的皮肤样品后,研究人员们使用不同的方法试图“修复”这些皮肤细胞中的线粒体,并使这些细胞得到多能干细胞,未来可能可以利用这些细胞作为线粒体疾病的治疗工具。对于异质性突变引起的最广泛的线粒体疾病类型,通过利用这些携带突变的细胞,产生多个株系的诱导多能干细胞(iPS),能够得到野生无线粒体突变的单克隆细胞系。


使用体细胞核转移技术可以通过替换细胞核,使得来自线粒体突变细胞的细胞核获得无突变线粒体的细胞质环境,从而可以解决同质性线粒体突变的细胞的“修复”,并可以获得无线粒体突变的多能干细胞株系,这个株系的细胞具有与胚胎细胞类似的转录、表观遗传环境。尽管这个杂合的细胞线粒体和细胞核来自不同的个体,但是似乎它们能够协调完成正常的代谢功能,这可能意味着细胞核-线粒体相关的代谢有很高的保守性。


这个研究利用两种不同的方法,使用来自患者的细胞,最终可以得到无突变的多能干细胞或诱导多能干细胞。利用这些细胞株系,可能最终能够改变线粒体突变疾病的治疗现状。这种针对携带线粒体突变细胞,得到多能干细胞或者诱导多能干细胞,可能可以用于针对下一代的基因改造,使得女性患者的后代免遭这种线粒体突变带来的疾病的困扰。

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