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破译错误蛋白的清除机制

细胞修复系统能够分解聚集的蛋白质,现在来自德国的研究人员成功地解码了对于在人类细胞中分解蛋白质聚集体非常关键的基本机制。他们的体外实验揭示出了聚集体分解为蛋白质分子多阶段的生物化学过程。研究结果发布在8月5日的自然Nature杂志上。

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从细菌到人类,所有细胞中的蛋白质都要折叠成它们天然的构象。蛋白质最先合成出来是一段长的氨基酸链,它们必须要呈现出一种特定的三维结构,即发生折叠才能具有功能。这种正确折叠的构象或蛋白质内稳态总是面对着内外部影响的风险。损伤蛋白会丧失它们的结构,解折叠并常常聚集在一起。海德堡大学分子生物学中心(ZMBH)主任、德国癌症研究中心(DKFZ)研究员Bernd Bukau教授说:“如果形成这样的聚集体,它们会损害细胞,甚至导致细胞死亡,我们在神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森病,甚至在衰老过程中都可以看到这种情况。”


Bukau教授说:“损伤蛋白不仅会在衰老过程中聚集。突变或是一些化学、环境压力导致蛋白质结构发生改变时也会出现这些蛋白质聚集体。诸如环境温度升高等生长条件发生改变,也可以让蛋白质丧失它们的结构,发生解折叠。人体不同的器官中形成蛋白质聚集体与包括代谢障碍在内的大量疾病有关联。”


研究人员表示,当前对于我们的天然防御系统在年轻健康细胞中有效逆转蛋白质聚集过程机制知之甚少。主要研究人员、Bukau教授研究小组成员Nadinath Nillegoda博士说:“研究人员成功地鉴别出了一个从前未知的、多元件蛋白质复合物,其能够在体外有效地溶解压力诱导的蛋白质聚集体。


这一复合物是由蛋白质折叠辅助蛋白——伴侣蛋白(chaperone)所构成,属于热休克蛋白70 (Hsp70)系统。这些蛋白也在折叠过程中帮助了其他的蛋白质。研究人员还研究了在蛋白质复合物中调控Hsp70活性的辅助伴侣蛋白。


根据Bukau教授所说,J-蛋白家族的辅助伴侣蛋白至关重要,它们“引诱”了Hsp70折叠辅助蛋白来到蛋白质聚集体处,激活它们精确地作用于它们的靶标。“我们研究工作中的一个重要发现是,两种类型的J-蛋白必须动态互作才能最大程度地激活Hsp70辅助蛋白来分解蛋白质聚集体。只有这样才能启动有力的细胞活动来逆转这些聚集体。”


来自海德堡理论研究所的科学家们对这一研究进行了计算数据分析。为了设计实验和整合来自大量实验的数据,他们开发出了一种特殊的蛋白质与蛋白质对接建模方法,来模拟伴侣蛋白复合物形成。海德堡理论研究所的研究组组长Rebecca Wade指出,这种分子水平的建模对于了解作为伴侣蛋白复合物中两类J-蛋白协调活性基础的动态互作至关重要。


Bukau教授说,现在研究面对的挑战是要了解新发现机制的生理作用和潜能,由此应用来自基础研究的这些发现,开发出新的治疗干预策略。


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