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救命创新药审批为何这么慢?

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新中国成立以来,我国患者服用的化学药几乎清一色是仿制药。自主研发临床急需、疗效明显的创新药(根据全新的分子结构研制的药品,又称原研药),不仅是几代科学家的夙愿,也是加快医药产业转型升级、建设医药强国的必由之路。


可喜的是,经过10多年的积累,我国的创新药研发已迎来开花结果期,越来越多的创新药陆续进入临床阶段。然而,旷日持久的临床审批,却让创新药“花难开、果难结”,研发企业愁眉不展。


现在国家鼓励创新,这种鼓励应该落实在体制机制上。创新药临床审批慢到什么程度?由此产生哪些后果?阻碍创新的体制机制弊端该如何破解?


审批时间何其长


“为了这个‘准生证’,企业整整等了22个月!”8月6日,拿到创新药临床批件的山东某药业公司董事长宋志强(化名)哭笑不得。


临床试验研究(以下简称临床)是创新药研发的关键环节。企业研发的创新药,经过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床验证其安全性和疗效之后,才能申请上市。而开展临床之前,须先通过国家食药总局药品审评中心(以下简称药审中心)和药品化妆品注册管理司(以下简称注册司)的技术审评和行政审批。


“回国前就听说我国的临床审批比国外慢,但没想到居然慢到这个程度!”宋志强一脸无奈。


据介绍,在报药审中心之前,须先报省局进行预审,内容包括形式审查、原始资料真实性核查及初步技术审评等。2013年10月,宋志强所在公司把精心准备的申报材料送到省局。申报材料共31项,包括申请表、临床试验计划及研究方案和详尽的药学资料、毒理资料等等,装了满满六大纸箱。


“省局除了看书面资料,还要进行实地核查,这一来花的时间就多了。”宋志强说,创新药的早期研发是在公司做的,药学实验、动物实验等则外包给上海和北京的专业公司。“省局说他们人手少、忙不过来,只能发函给上海局、北京局,委托他们进行现场核查。这样来来回回光在省局就花了半年时间,直到2014年4月,材料才报到药审中心。”


“到了药审中心并不能马上审,你还要排队——这一排就是1年。”宋志强说,“其实真正审评的时间并不长,一般两个月就能完成。”


审评完了还不能上临床。据他介绍,今年6月审评完后,药审中心把审评报告转到注册司做行政审查。注册司审查同意、打印批件并盖上章之后,把批件转到省局;省局再走内部程序,之后转给企业。这一来一去,又是两个月。


宋志强所在公司的遭际并非个案。受访的研发企业负责人普遍反映:我国创新药临床审批的时间太长了!从开始申报到最后拿到批件,一般都得18个月左右。


曾在美国食品和药物管理局(FDA)工作近13年的赛诺菲亚太区高级副总裁李宁介绍说,从递交材料到得到反馈,澳大利亚是5天,美国、韩国是1个月,新加坡是1—2个月,巴西是2个月,欧盟是3个月,印度、俄罗斯是3—4个月,墨西哥是4—9个月。“我国创新药审批所花的时间,在全世界可能都是最长的。”李宁说。


临床审批成瓶颈


受害最大的是病人


“创新药研发是和死神赛跑,临床审批慢,受害最大的是病人。”江苏亚盛医药董事长杨大俊说,研发创新药的根本目的,是救治那些无药可治的危重病人,比如癌症患者。我国已是全球第一癌症大国,目前每年新发肿瘤病例约为312万人,每年因癌症死亡病例达270万人。


“你想想,光临床审批就要花18个月左右,多少患者会因此失去治疗的机会?这又会影响多少家庭?”杨大俊说,“许多得癌症的亲朋好友问我:你们的药什么时候能出来?我真的是无言以对!”


“许多创新药是救命药,有药就有命,没药就没命。”中国抗癌协会生物治疗委员会常委童春容说,比如癌症患者,由于国内疗效好的创新药非常缺乏,国外的创新药进口又很慢,病人真的是可怜!家庭条件差的,只能忍受病痛的折磨;条件好一点的就从香港、台湾买进口药,如果正常渠道是1个月1万美元,黑市就得5万美元!条件再好一点的,就出国治疗,花的钱就更多了。


“我们另外一个抗癌新药已在澳大利亚开展Ⅱ期临床了,国内这个却还没拿到临床批件。”宋志强说,“我们之所以回国搞新药研发,首先是想着为自己的同胞解除痛苦,现在却成了这种局面,心里真是很难受。”


延缓创新药上市,导致在国际竞争中败北


“审批慢就意味着上市慢,创新药很可能因此丧失机会。”杨大俊说,在新药研发上,国内企业和国外企业是在同一条跑道上赛跑,往往竞争激烈。


“针对同一种疾病研发新药的企业有好多家,谁第一个上临床谁就占有了优势。如果你上临床比人家晚,得出的数据又和先上临床的差不多,那你只能放弃,之前的一切努力都付诸东流。”杨大俊说,“即便是你的数据比人家的好,也会因为上市晚而打不开销路。”


加剧研发企业困难,甚至使其面临生死存亡的危险


“临床审批的快慢,对研发企业真的是生死攸关。”浙江贝达药业董事长丁列明告诉记者,新药研发属于高科技、高投入行业,企业员工大部分是从海内外招聘的高级研发人员,一个100人的企业每月光工资支出就得几百万元,可以说每天都在烧钱。新创办的研发企业又往往没有其他业务,在新药上市之前都是“只出不进”,每天都在烧钱,真的是“一寸光阴一寸金”。


“临床审批旷日持久,让研发企业难上加难。”丁列明说,“国内从事新药研发的企业大都是海归人员或研究机构创办的,自有资金少,必须靠社会投资才能维持。如果等了两三年还没上临床,投资人的信心会严重受挫,他们一旦撤资,企业就面临生死存亡的危险。”


缩短了专利保护期,不利于后续研发


“临床审批太慢,无形中把专利保护期缩短了,对企业的持续研发非常不利。”李宁介绍说,为鼓励企业持续研发新药,国际上通常采用20年专利保护的办法,让企业在保护期内卖高价格、赚取高额利润。一旦过了20年保护期,仿制药很快就会出来,首仿的药价只有创新药的1/3,二仿、三仿的就只有1/4、1/5,创新药的市场份额也会随之大幅缩水——这就是所谓的“专利断崖”。


“一般情况下,一个化学创新药从申报专利到完成临床前研究,要花六七年。由于美国的审批效率很高,创新药上市后留给企业的专利保护期一般在10年以上,这样他们就有能力在研发上持续投入。而在我国,光申请临床就要花18个月左右,创新药的利润会因此减少很多,企业持续研发的能力和动力都会大受影响。”


标本兼治解难题


对临床审批慢这一问题,不光企业急,食药总局和药审中心也很着急。近年来,他们采取了包括增加人手、改逐期审批为一次审批等多项措施,取得了一定成效。7月31日,食药总局还发布了《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》,问计于民。


受访者指出,创新药临床审批慢是“冰冻三尺,非一日之寒”,“小打小闹”很难从根本上解决问题,必须通盘考虑,从体制、思想、思维和机制上正本清源、改革创新。


机构上搞活,让药审中心社会化


“审评力量没能与审评任务同步增加,是审批慢的直接原因。”中国医药企业管理协会副会长郭云沛介绍说,近些年我国医药产业发展迅速,但审评力量却没有同步增长。今年发布的《2014年度药品审评报告》显示,截至2014年底,药审中心在编人员为115人,专门做技术审评的审评员只有89人。“多年来这个数字就没怎么变过。”


据李宁介绍,美国的审评员有4000多人,日本有500多人,我国台湾地区也有200多人。


专家们指出,我国的审评员不仅数量不足,而且整体素质不高,在很大程度上影响了审评效率。“创新药采用的都是国际前沿技术,而且风险较大,对审评员的要求更高。”李宁说,“艺高才胆大,如果审评水平不够,审创新药时就会信心不足、缩手缩脚。”


中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖指出,创新药是研发在前、审评在后,审评员与研发者的水平不能差距太大。


受访者指出,收入过低是审评员整体素质不高的重要原因。


据郭云沛介绍,审评员经常加班加点,精神压力也很大,但人均年收入不到10万元。“审评员在国内外都是稀缺资源,跳到药企后的年收入少则几十万元、多则上百万元。”


收入不合理带来两大后果:一是留不住人。近年来,审评员跳槽的事屡有发生。二是招不到高人。前不久药审中心招了70个人,据一位了解内情的专家介绍,这些人水平参差不齐,许多人还有“镀金”的想法。


“要想实现临床审评的高质量、高效率,必须建立一支数量充足、水平一流的审评队伍。”西安杨森制药原高级总监李卫平说。


然而,受事业单位的体制限制,药审中心很难做到这一点:既不可能增加太多人手,也很难大幅提高待遇。这一矛盾如何破解?


专家们建议,采用政府买服务的办法,把药审中心变成社会化的第三方审评机构。


宋瑞霖认为,从职能上说,药审中心本来就只负责技术审评,没有任何行政职能,完全可以社会化。


从操作性上看,有成功的先例可循。据李卫平、李宁介绍,十几年前台湾“卫生署”也面临同样的问题,他们的解决办法是:把药审中心从“卫生署”剥离出来成立非财团法人机构,每年拨给他们充足的经费,让他们自行招聘人才、自主制定薪酬。改制之后,审评效率明显提升,申请积压的问题很快得到解决。


精神上解压,让审评员轻松上阵


与提高审评员物质待遇同样重要的,是摘掉戴在他们头上的精神“紧箍”——终身负责制和第一责任人。受访者指出,这两个戴错了的“紧箍”,严重束缚了审评员的手脚。


“‘终身负责制’听上去很合理,实则违背了药品的特点和人们的认识规律。”宋瑞霖说,受技术手段和认识水平的局限,创新药即使有副作用,也往往要在临床应用很多年之后显现。“要把认识局限和玩忽职守区分开来。”宋瑞霖说,如果因为玩忽职守出现了问题,就要依法追责;如果是认真遵守程序、严格依据数据做出的结论,就应该宽容。“否则的话就会人人自保,多一事不如少一事。”


“只要做出决定就要承担责任,但国际上追究的是程序的对错,而不是结果的对错。”李卫平说,“如果你是严格‘照章办事’,即使做出了日后被证明是错误的决定,也不会被追责。”


束缚审评员手脚的,还有被倒置的“第一责任”。


“企业是药物的研发者、生产者,无论是临床试验还是临床应用,出了问题应当负首要责任。”深圳微芯生物董事长鲁先平说,“现在的实际情况却是,一旦药品出了问题公众首先想到的是问责药监部门,企业得不到应有的惩罚。这种错误的责任倒置,只会让药监部门采取更加审慎的态度、更为保守的策略。”


“在美国和欧盟,企业都是毋庸置疑的第一责任人。”李宁介绍说,一旦药品出了问题,负首要责任的肯定是企业,并会受到严厉的制裁,有的甚至倾家荡产。


专家们呼吁,应当在法律规定和社会舆论上正本清源,尽快把戴错了的“紧箍”摘下来,让审评员在尽到应尽责任的同时放下包袱、轻装上阵。


机制上创新,制定科学的审批流程


“解放了人之后,还应在事上下功夫。”沈阳药科大学亦弘商学院院长张象麟指出,“如果我们还套用仿制药的思路去审评创新药,只会事倍功半、费力不讨好。”


十多年前曾在国务院法制办负责《药品管理法》起草审查工作的宋瑞霖坦陈,由于当时我国创新药少之又少,《药品管理法》的整个立法思路都是针对仿制药设计的。“目前的形势已经和当年有天壤之别,创新药和仿制药完全不同,临床审批急需冲破仿制药的思维牢笼。”


据介绍,目前我国只有“仿制药临床申报指南”,而仿制药的临床申请又和上市申请一样严格,对创新药极不合理。


“既然创新药和仿制药差别如此之大,就应该在审评要求、流程和程序上重新梳理,借鉴国外的有益做法,制定科学合理的审评策略。”张象麟说。


——宽进严出,优化创新药的临床管理。


“考虑到创新药的特点,美国、欧盟等在临床上普遍实行宽进严出。”李宁介绍说,在临床审评中他们最关注的是安全性,对疗效等不做过多要求。“因为人和动物的生理差别很大,动物试验效果好不等于人体试验也好,反过来也是一样。因此,只要企业提交的材料能说明安全性,就准许上临床。”李宁说,国外更重视的是过程监管,如果临床出现安全问题或效果不理想,会马上叫停。“这样既节约了企业的前期研发成本,也避免把有潜力的‘好苗子’挡在临床之外。”


“我国则是严进宽出,而且严得没有道理。”宋志强说,在药理学、毒理学材料上,美国等发达国家只要求一个简单的概要,只要你能说清楚药物的安全性就行;我国则要求递交完整的药学、毒理学报告。“多达几百页、上千页的药学、毒理学报告,整理起来费时耗力,往往要两三个月才能完成。”


更让研发企业难以理解的是,我国申报临床时要求提交三批候选药样品的稳定性资料,而且每一批的时间长达6个月,全部做完至少需要七八个月时间。“样品只是供临床用的,I期临床一般就是1—2个月,让我们做三批样品、稳定性要求6个月,有什么意义呢?”宋志强说。


专家们指出,现有的申请要求不仅违背了创新药的研发特点,而且延缓了企业申报临床的时间。他们建议,参照国外经验,变严进宽出为宽进严出,允许企业根据研发的进展和临床的实际需要“滚动提交”材料;同时,加强临床的后期监管。


——掐头去尾,取消既无必要又耗时间的程序。


“省局的真实性核查,主要是为了防止企业在申报材料中作假,但创新药不像仿制药,作假的可能性微乎其微。”宋志强说,仿制药在安全性和疗效上都有清楚的参照数据,企业作假比较容易;创新药的安全性和疗效都需要在研发中摸索,企业根本不知道在哪里作假、怎么作假。“另一方面,创新药的前期研发动辄几千万元,如果企业作假,就不可能通过三期临床,几千万元的投入就全白费了——哪家研发企业会自己找死?”


他建议,药审中心可以实行“有因核查”,即保持核查的权利,当对申报材料的真实性有疑问时,再请省局进行实地核查。


李卫平、宋瑞霖、李宁三位专家认为,在临床审评程序上还应该“去尾”——取消行政审批。他们指出,临床试验完全属于科研活动,并不涉及生产经营,没必要搞行政许可。


“行政审批不仅增加了企业等待的时间,还在很大程度上淡化了他们的责任意识。”宋瑞霖说,从法理上讲,你既然审批了,就要与企业共同担责,企业会认为“我做临床是经过你审批同意的,出了问题你得兜着”。“这等于政府部门把刀架到自己脖子上了——你把刀架到企业脖子上,你看他还敢不认真吗?”


——分类审评,设立专门的创新药审评部。


据了解,对列入新药创制重大科技专项的项目,食药总局开辟了绿色通道,实行优先审批。但据受访者介绍,能进入该专项的少之又少,而未能进入的不见得水平差。


同时,在药审中心每年接收的临床申请中,绝大多数是仿制药,其中相当一部分是临床需求不大的低水平重复申请,严重浪费了审评资源。


“这种状况相当于小轿车和拖拉机、牛车都挤在一条马路上,慢的把快的都堵住了。”丁列明建议,应该根据临床需求和创新程度区别轻重缓急,实行分类审批,优先保重点、保急需。


“相比之下,创新药对满足患者需求、促进医药工业升级的价值更大。此外,创新药审评的重点也和仿制药不同,对审评员的水平要求也更高。”宋瑞霖提议,挑选有经验的高水平审评员,成立专门的创新药审评部,尽快制定科学合理的“创新药临床申报指南”,让创新药审评真正快起来。


受访者们指出,当前我国新药研发的好势头可谓百年不遇、前所未有。2008年新药创制科技专项启动至今,中央财政已累计投入200多亿元,带动地方政府和社会投入数千亿元;众多海外科学家归国创业,为新药研发注入了强劲活力;各类社会资本开始聚焦创新药,愿意投钱的越来越多。正如杨大俊所说:现在创新药研发是万事俱备,人、财、物和技术都不缺,就差提高临床审批效率这个东风了!

(来源:网络;整理:生物无忧)

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