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身体内部的“叛变”—被利用的肌动蛋白

细菌能以高效方式利用毒素中断免疫反应。不过照目前发表在Science上的一篇研究结果看来,我们低估了这些毒素的“诡计多端”。

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细菌通过释放非常有效的毒素伤害我们的身体。了解毒素工作原理十分重要,因为它们是细菌引起疾病的关键。比如一些最致命毒素——百日咳和痢疾的细菌释放的毒素,单个分子就足以杀死整个细胞。这些毒素“聪明地”靶向机体的重要分子—一些本身就稀少或作用非常重要的信号分子。


在这两种情况下,少量的毒素就足够引起机体损伤。不过也有一些例外情况:一些毒素也作用于高表达的蛋白质分子。一项新的研究表明,一个与霍乱和其他疾病相关的毒素,不仅在高表达的蛋白质目标分子上发挥毒性,也能废止一些稀缺分子的作用,但是用一种“欺骗性”的方式。这毒素将身体内的常见蛋白转化为对其他基本和稀缺蛋白的“毒药”,使免疫细胞失去作用。


本文资深作者,美国俄亥俄州立大学化学和生物化学助理教授Dmitri Kudryashov打比方解释说:“这种毒素在被人类发现以前就开始采用一些很复杂的“战场策略”:它们知道要赢得战争,并不需要杀死所有的士兵。只用送一个间谍,并招募一些士兵背叛自己的军队,就能轻松赢战。”他还说,“这一研究也表明,其他毒素看起来在作用于一些高表达的蛋白结构,可能我们实际上根本不知道它们是如何工作的。”


在这种情况下,战士的蛋白的肌动蛋白,这是大量产生由几乎所有的人细胞,并在体内的响应于传染病一个非常重要的角色。尤其是,肌动蛋白是一种分子马达,使免疫细胞追逐吃入侵的细菌。存在于大量集中,很容易为入侵者找到。


不管到底是上述何种原因,肌动蛋白(Actin)是许多细菌毒素共同作用的目标。其中一种毒素已知具有对肌动蛋白的特定亲和力,称为肌动蛋白交联结构域(actin cross-linking domain, ACD)。这种毒素由不同的细菌释放,包括一些危及生命的情况:霍乱(霍乱弧菌),服用被感染的生牡蛎引起的败血症或胃肠炎(创伤弧菌),同时威胁人免疫系统的胃疾病(嗜水气单胞菌)。此前的研究显示,ACD将几个肌动蛋白分子缠在一起,剥夺它们正常的作用,限制免疫细胞中和细菌。但Kudryashov博士和同事注意到,要实现这个结果需要大量的毒素。


考虑到细菌毒素是高效“杀手”,能精明地劫持免疫系统,而且一些致命的细菌毒素只要单个分子便可杀死细胞,研究人员怀疑ACD是通过靶向比肌动蛋白更少见的其他蛋白来伤害细胞。


不过研究人员仍然假定肌动蛋白就是主要目标,进行了一些验证实验。研究人员估计ACD单个分子引入到典型的动物细胞后,将需要半年时间才能废除一半的肌动蛋白。如果这样的话,就能表明肌动蛋白不是实际目标或这种毒素小剂量是低效的。可是在肠道组织细胞中的实验表明,毒素在只影响少量肌动蛋白的情况下,就能使细胞中毒。这使得大家重新思考到底ACD是如何工作。


肌动蛋白以两种不同的形式存在于细胞中:单体和细丝(单体串成链)。这些链的及时组装和分解是肌动蛋白帮助免疫细胞追逐和吞噬细菌的关键。ACD让单分子的肌动蛋白在化学反应下联合成一个不规则的簇,称为低聚物。这些低聚物不能再被用于创建肌动蛋白链,因为它们的新形状不允许它们互相配合在一起。


深入研究后,研究人员发现一种称为formin的蛋白质具体负责组装肌动蛋白丝。一旦ACD形成肌动蛋白的低聚物,这些低聚物与formin密切结合,阻断formin的活性。肌动蛋白丝的组装受阻,细胞因此无法正常工作。


综上所述,ACD有效地转化肌动蛋白分子成为新的烈性“毒药”,劫持了formin。因此常低浓度的毒素依然非常有效。这个新发现将建立一个全新的毒性机制。

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