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小分子化合物开启细胞重编程新方向

中国科学家仅用化学物质成功地将皮肤细胞转变成神经元,这种纯粹的化学方法是细胞重编技术有前景的发展方向,可避免转录因子给细胞重编带来的技术挑战和安全问题。这2项研究结果于8月6日发表在《 Cell Stem Cell》杂志上。

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细胞命运可被逆转


终末分化的体细胞可以通过强制表达一些特异的转录因子而被重编程为多能干细胞,表明细胞的命运是可逆转的。不同谱系特异的转录因子的组合还可以直接将人和鼠的体细胞直接转分化为心肌细胞,肝细胞或神经细胞,为疾病模型的构建及再生医学提供了可供选择的途径。


然而,迫使细胞改变带来的挑战之一是:改编后的细胞似乎看起来正常,但有可能存在异常的内部活动。这些通过强制表达外源基因实现重编程或转分化的方法却限制了其应用。因此人们一直致力于控制外源基因的表达并尽可能减少外源转录因子的使用。


小分子化合物可促进细胞重新编程


中国两组科学家研究发现一些细胞可渗透的小分子化合物可以促进细胞的重编程。其中一组科学家为上海中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢研究组,他们使用健康人体以及阿尔兹海默症病人的细胞为研究对象;另一组科学家为北京大学邓宏魁研究组,他们使用老鼠细胞为研究对象。


裴钢研究团队应用小分子化合物组合成功诱导人成纤维细胞转化为神经细胞,这种化合物诱导的人神经细胞(hciNs)具有与对照神经元相似的电生理特性,具有神经元基因表达谱特征,他们还利用小分子化合物将家族性阿尔兹海默症病人的成纤维细胞诱导成神经细胞(hciNs),这些转化获得的神经细胞表现出阿尔兹海默症的部分病理特征。


北京大学邓宏魁研究组成功利用纯化合物组合诱导鼠源成纤维细胞转分化为神经元。几年来该研究团队几乎接近成功,但完成细胞的转变总是需要一个转录因子。通过多次筛选,他们最终找到了一个关键因子,I-BET151,能抑制皮肤细胞的转录,最后他们找到了转化为成熟神经元的正确方法。


化学法开启细胞重编的安全大门


科学家表示化学细胞重编可绕开遗传方法重编细胞带来的技术问题和安全问题。邓教授表示,与基因重组因子相比,化学方法使用的小分子具有细胞渗透性,易于合成、保护以及规范化,同时效应具有可塑性。此外,可通过对小分子浓度和持续时间的控制来微调整个过程,该技术绕开了遗传操作引发的技术挑战和安全问题。


上海生命科学研究院科学家表示,他们使用的化学方法诱导的转化过程伴随皮肤细胞特定基因下调和神经转录因子表达增加。通过调节多个信号通路,这些小分子化合物调节神经细胞转录因子的表达,从而促进神经细胞的转变,这种细胞的直接转换绕开了增殖中间前体阶段,从而绕开了其他细胞重编方法带来的安全问题。


通过纯粹的化学方法可将阿尔兹海默症患者的皮肤细胞制造成神经元,进一步表明化合物诱导策略是生成患者特异性神经元细胞的可行性方法,为神经系统疾病模型的构建,相关机制研究和药物筛选提供一个有用并可行的方法,甚至可作为神经紊乱的另一种细胞疗法。


两项研究作者的目的是了解化学诱导重编背后的生物学因素以及使这种化学细胞重编方法更加有效。他们的研究十分有前景,但仍需要克服很多障碍,这仍然属于新兴概念阶段。


作者希望未来化学方法在诱导成熟神经元的领域上更加强大,此外作者还试图用该方法诱导生成特定神经元亚型以及病人特定功能神经元用于医学治疗。赵教授表示,使用类似方法生成不同亚型的神经元的有可能的,但需要对化合物进行微改,同时还需要探讨在受损的神经系统中,化学物质是否也可诱导生成功能神经元。

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