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我科学家发现大脑中介导树突棘修剪分子机制

《细胞》期刊今天在线发表了中科院上海生命科学研究院神经科学研究所于翔研究组题为《树突棘的协同修剪与成熟由树突棘间对Cadherin/catenin复合物(简称3C复合物)的竞争所介导》的研究论文。

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该研究揭示了大脑发育进程中存在的“树突棘之间竞争”的分子机制,即相邻树突棘之间对3C复合物的竞争,决定了它们在树突棘修剪过程中的不同命运——胜者更加成熟与强壮、败者则被修剪,从而揭示了发育过程中神经环路精确化的新机制和重要规律。


于翔研究员介绍说,我们的大脑由大约一千亿个神经元组成,它们通过突触相互联接,形成庞大的神经网络,从而调控我们的感觉、运动、记忆与情感。这个网络中大部分的兴奋性突触位于神经元树突上一种名为树突棘的微结构上。


在发育早期,树突棘的数目与突触的数目快速增加,当个体进入青春期、神经网络的复杂度达到一定程度后会进行精确化,从而达到最佳的信息传递与储存效果,表现为总体树突棘数目的减少。这一“树突棘修剪”的过程对于大脑正常功能的行使至关重要,在包括孤独症等发育性神经系统疾病中均发现了树突棘修剪的异常。不过,对于介导树突棘修剪过程的分子机制,人们尚难确知。


于翔研究组以与小鼠触须感觉对应的大脑桶状皮层为实验范式解析上述问题。发现桶状皮层的树突棘修剪受触须感觉经验的双向调控,并且该过程与树突棘形态的成熟协同发生。他们据此推测树突棘的修剪与成熟是由一种竞争依赖的机制所介导:相邻的树突棘同时竞争胞内的某种有限分子资源,获胜的树突棘得以存留并变得更加成熟,而败方则接受被修剪的惩罚。


为了探寻这种分子资源的真实身份,他们在体外培养的海马神经元体系中进行活细胞成像,并发现在单个树突棘上局部富集一类细胞粘附分子3C复合物,可以同时导致被刺激树突棘的增大和相邻树突棘的缩小或消失。他们进一步发现通过光遗传学手段激活单个树突棘,并与相邻未激活的树突棘进行对比,可以模拟在体观测到的树突棘命运分化:前者增大而后者则被修剪,并且这一过程依赖于3C复合物在两个树突棘中的重新分布。这种树突棘的命运分化取决于两个树突棘之间的物理距离和N-cadherin的动态变化。


进一步的实验证实,局部增加部分树突棘突触前的3C复合物水平,可以使它们在神经环路精确化的过程中拥有优势,更容易存活与成熟;而与其相邻的,拥有相对较低3C复合物的树突棘则更多地被修剪掉。此外,神经电活动对于树突棘修剪和成熟的调控也依赖于3C 复合物的作用。


《细胞》杂志的审稿者认为,该研究令人印象非常深刻。对(哺乳动物)前脑的树突棘修剪进行了现象描述,并对其神经电活动依赖性与作用机制进行了探究。基于突触修剪在脑发育和精神障碍中的重要作用,可以预见该研究的影响将十分深远。


该课题由博士研究生边文杰在于翔研究员的指导下完成。课题受科技部973项目、国家杰出青年基金、基金委创新研究群体基金的资助。


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