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六问“药品注册申请积压问题公告政策”

2015年是注定要载入医药界史册的一年,各种政策、热点事件层出,但不论是审评费涨价、“72条”、新药典实施、临床自查,在“731公告”面前都是“小巫见大巫”。

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“731公告”,即《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》。其中有这样一句话:对受《中华人民共和国专利法》保护并在专利期内的药品,国家食品药品监督管理总局在该药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请,前2年内开始受理生产申请。不符合此规定的,不受理其注册申请;已经受理的,退回企业届时重新申报。


不论专利如何界定,不论化合物专利、用途专利、晶型、盐型,还是一些组合专利,即便是现在已基本完成对LCZ696的仿制研究,申报受理也已关闭,热门品种Palbociclib、曲格列汀、TAK-438的情况也差不多。来那度胺、阿戈美拉汀、阿昔替尼、阿比特龙、西洛多辛、非布司他、吡非尼酮等,按照“72条”和“66条”都严格退审了,据称已经提交发补资料、排队到审评门口的都未能幸免。


真的是为退而退、为限制申报而限制,一切目的就是为了解决积压吗?笔者认为,解决审评积压只是手段不是目的,提高门槛后申报数量减少,就有资源提高质量,最后将制药业变成一个“精英俱乐部”。带着包袱怎能愉快地开疆拓土?


但是政策都是“双刃剑”,有挑战就有机遇,笔者就以下6个目前最受关注的问题逐一解析。


一问“差异”难再?


曾几何时,靠差异化胜出的理念在研发界广泛宣扬,优科的注射用右兰索拉唑、苑东的右旋布洛芬注射液、恒瑞的盐酸帕洛诺司琼鼻腔喷雾剂、莱美的埃索美拉唑、正大的达沙替尼,通过改途径改剂改盐改晶的方式杀出重围,业界赞叹。但是,“731公告”要求严格控制改变剂型、改变酸根、碱基,以及改变给药途径注册申请的审评审批。那么,此类品种重现辉煌是否只能画虎类犬?


笔者认为不尽然。因为鼓励“与原剂型比较具有明显优势”,而不是为了差异而差异。但像近期申报小热点泊沙康唑注射液,即使已有口服混悬液上市,但确有部分患者会因严重的黏膜炎、恶心或呕吐导致不能使用此剂型,那么开发新剂型就是必须的。而这是建立在充分的研究基础之上,所以,要想胜出不是靠想象,而是靠数据。


二问专利规避?


一句“到期6年前报临床2年前报生产”让3类药的开发阴云密布。同行朋友感慨:“本来跟原研竞争就处于劣势,现在连上场竞争的机会都没有了。”令药企焦虑的是,2021年专利到期的项目还有几个可以开发?毕竟不是所有的品种都能实行“强制许可”,是不是真的就没机会了?


根据笔者对专利的了解,并不是所有FDA、欧盟上市品种都申请中国专利。比如著名的Otezla,即使面临Humira和Entrel这样的竞争强者,因其具有口服的巨大优势,业界还是给出了有望突破20亿美元的销售峰值预期。国内也有多家申报,算是占了先机。但是,若在同品种集中审评中因研究不充分被毙掉,那就只能怨自己了。所以,谨慎选题、扎实研究也是胜出的王道。


三问临床备案?


BE备案是药审改革的一大步,选择仿制药推行此制度也是值得大力点赞的。当然,有行业人士认为这会引发临床研究基地与患者的资源争夺战,但如果没有整合此类外部资源的能力,在竞争中落败也是没什么值得抱怨的。


比如“72条”退审品种阿比特龙等,可以按6类完成研究后备案申请,然后开展临床研究直接报产。另外,因专利限制不能进行申报的部分品种,需要进行BE研究。合理制定研发策略、有效利用与整合外部资源,对于提高企业竞争力不无裨益。


四问“全民”创新?


3类药物艰难前行,自然会有更多的药企将目光转向创新药。1.1类药物申报数量逐年递增,加上埃克替尼、阿帕替尼以及登上新闻联播头条的西达苯胺的鼓舞,全面创新的热情似乎真的被调动起来了,进行安评研究的BD反映订单猛涨。


但是,现在真的具备“全民创新”的条件吗?人才资源、设施资源、资金与漫长的研发周期、与国外同靶标品种竞争的紧迫感,这些是否都能解决或承受?


再者,上市后的定价呢?“做老百姓吃得起的救命药”是行业理想,但国内不存在天价丙肝药“索菲布韦”的生长土壤。药品毕竟是消费商品,无法脱离市场而存在,既要保证药品在科学上严谨、在质量上精确,还要价格低廉,又要有足够的利润能长期维持供需平衡,真的很难。或者国家可以在一定程度上插手药价和供应链调控,将药品的市场经济与计划经济结合起来,积极主动地进行引导,保证药品从实验室开发到病人使用的整个过程畅通无阻。8月2日国务院发布的《关于全面实施城乡居民大病保险的意见》,将商业保险纳入医疗服务,就是一种尝试。


五问儿童用药?


让笔者最纠结的是关于儿童用药。开发儿童用药绝对有必要,国内游客赴日抢购日本神药小儿退热贴这种常备用药,既反映国内患者的需求,也反映了研发的缺失和“他山之石”的质量过硬。有药师称:“日本药企专门为儿童‘量身定制’的儿童药,安全性有严格保证,即使同一款产品针对不同年龄的儿童还会有更细化分类。而国内4000多家药企中,专门为儿童生产药品的不足5%,90%的药品没有儿童剂型。”


而药企仍不敢贸然进入此领域,最大的原因就是临床研究,因为即使如治疗早产儿呼吸暂停的免临床获批药物枸橼酸咖啡因注射液,也被要求进行不少于200例的上市后开放性研究。利好消息是,CDE于8月4日发布《儿科人群药物临床试验技术指导原则》,积极配合推进此类药物的研发。此外,笔者认为,帮助大众建立“临床试验不是小白鼠,儿童药也一样”的观念也是任重道远。


六问同步审批?


当华海在积极探索并成功申报ANDA的时候,恒瑞ANDA与IND双管齐下;受“沃利替尼亚太先行”的感召,百济的BGB-283去了澳洲,当然BGB-3111没忘了IND;轩竹的哌罗替尼也成功进行了IND,亚盛的AT-101低调在美国推进到了Ⅱ期,绿叶的利培酮缓释微球已经在美完成了3项Ⅰ期研究;歌礼选择了台湾,等待“数据互认”。


无论是否由于陷入审评积压的困境,总之国内企业也积极地“走出去”了。单独排队也算对吃螃蟹者的合理安慰,毕竟“走出去”是对研发技术与金钱的双重考验。“先帝创业未半而花光预算”,还要充分考虑国外临床失败或多中心进度的协调配合;有国家政策的扶植,也需要资本的全力支持和耐心等待。


至于有的公司为加快而仅申报不开展研究,花钱买速度的情况笔者不做评价。


机遇与风险并存,挑战无处不在,需要全面权衡。不走出去也不是灭顶之灾,为走出去而走出去可能也会“反被聪明误”。

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