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揭示细胞死亡新机制

 在10亿多年前发生的一次内共生事件中,一个细菌被细胞所吞食,并最终变成了细胞器——线粒体。随着时间的推移,近1000种编码线粒体蛋白的基因,其中的大多数现在从线粒体转移到了细胞核中,并且是在细胞质中被翻译为蛋白质。一个至关重要的输入机制确保了这些蛋白质最终定位在线粒体内适当的位置。

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发表在《自然》(Nature)杂志上的两项互补研究,提供了一些有关线粒体蛋白无效输入——累积在细胞质中所产生后果的新见解,并证实细胞借助了几种适应性反应来减轻这种蛋白质累积造成的毒性作用。


线粒体不仅充当了信号传导中枢,也负责生成细胞大部分能量。随着年龄的增长,或是在包括帕金森病和肌萎缩侧索硬化症在内的一些神经肌肉退化相关疾病中,往往会出现线粒体功能缺陷。在这些情况下,线粒体功能障碍被认为或是通过导致异常的能量生成,或是启动称作为凋亡的细胞死亡程序,促成了细胞功能障碍及最终死亡。但目前对于是否还存在其他的机制导致了与线粒体功能障碍相关的细胞死亡却并不很清楚。


在第一篇Nature文章中,来自纽约州立大学上州医科大学的陈新杰及同事们,采用一种无偏倚的筛查方法,鉴别出了当在具有受损线粒体的细胞中过表达时,可以阻止细胞死亡的40个基因。这些基因编码的蛋白质中没有一个是线粒体蛋白。几乎所有的蛋白都定位在细胞质中,这表明线粒体功能障碍或许可以改变一些重要的细胞质功能——这是从前未知的一种效应。事实上,其中一些蛋白已知可以降低胞质蛋白的合成速度,或是促进细胞质中的蛋白质降解。


在第二项Nature研究中,来自波兰和德国的科学家们采用了另一种方法,分析了线粒体输入受损的细胞中所有改变的RNA转录物和蛋白质。引人注目的是,许多基因和蛋白质的表达及生成降低,总体蛋白质合成也是如此。并且,蛋白酶体(在细胞质中降解蛋白质的大型复合物)的活性,以及蛋白酶体组装因子和伴侣蛋白的水平增高。


两项研究均证实,当线粒体功能被扰乱时线粒体前体蛋白会在细胞质中累积。有趣的是,相比于输入至线粒体的蛋白,细胞质中的蛋白质会比较迅速地降解。结合当线粒体遭到损伤时蛋白酶体活性增高,以及在这种情况下发挥了一种保护性作用等研究结果,研究数据表明了当线粒体出现功能障碍时,线粒体蛋白在细胞质中累积可引起细胞死亡。


大多数错误定位的蛋白质都会保留它们的信号序列——通常情况下这段短肽会在帮助引导蛋白质去到线粒体正确位置后被除去,因此这样的蛋白质有可能无法正确组装并呈现功能性构象。这些通常整合到线粒体膜中去的蛋白质,有可能会容易在胞质水性环境中形成称作为聚合物的有毒团块。这样的蛋白质累积能够破坏作为蛋白质合成、折叠和组装必要条件的一些重要的胞质活动。两项研究揭示出了胞质适应机制是如何减少错误定位蛋白质累积,使得细胞能够更好地应对线粒体功能障碍影响的。


那么当线粒体蛋白在细胞质累积之时,胞质蛋白质降解增高,合成减少的潜在机制是什么?第一项研究给出了部分答案,揭示出一些线粒体蛋白质稳定了已知减少蛋白质合成的一些细胞蛋白质元件。通常,这些元件会被蛋白酶体快速降解,但在存在有错误定位线粒体蛋白质的情况下,这些元件逃避了降解,累积并减少了蛋白质合成。


两项研究均报告称,发现蛋白酶体组装因子增多,这似乎独立于转录。但目前对于这些蛋白质水平升高的机制尚不清楚。尽管第二项研究报告称当输入受损时一些基因的转录发生改变是细胞存活的必要条件,对于这种改变的调控机制仍有待去阐明。但其似乎并不需要已知与错误折叠或聚集胞质蛋白相关的一些信号机制,例如热休克反应。


或许更重要的是阐明,细胞是如何发现或检测出胞质中错误定位线粒体蛋白及将其引导至蛋白酶体处的?第二项研究证实,错误定位蛋白被打上了泛素标记。这表明有一种当前未知的泛素连接酶参与了它们的降解。


展望未来,进一步了解新发现的应激反应与由线粒体功能障碍和受损的线粒体输入激活的另外两种反应:线粒体未折叠蛋白质反应和线粒体自噬信号通路之间的互作将会很有趣。当线粒体功能障碍时会激活线粒体未折叠蛋白质反应来促进细胞存活和线粒体修复。与之相比,线粒体自噬则是利用受损的线粒体输入来识别损伤最严重的细胞器,然后降解它们来改善细胞健康。


最后,对于是在什么情况下错误定位线粒体蛋白的毒性作用参与了凋亡性细胞死亡信号通路?两篇研究论文的作者们认为,了解这种互作可以帮助为开发出线粒体疾病治疗方法铺平道路,直到现在人们都认为线粒体疾病主要是由于能量生成缺陷所导致。或许一些治疗策略应将焦点放到补救因线粒体蛋白累积引起的胞质缺陷上来。


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