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青蒿素的发现给我们什么启示?

青蒿素是我国创新药物研发的一个典范。从中草药知识开始找到一个挽救无数生命,被国际社会承认的主流药物是一个非常了不起的成就。主要发明者屠呦呦教授因此获得Lasker奖。

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诺贝尔遗嘱指出诺奖是发给为人类做出杰出贡献(而不是最有创造性、技术艰巨性等)的科学家。按照这个标准青蒿素获诺奖一点不为过。事实上如果青蒿素挽救的是几百万癌症患者的生命那屠教授可能已经得过好几次炸药奖了,但all life is not created equal。


青蒿素是70年代发现的。如果说现在中国的新药研发和世界有差距,那么70年代中国新药研发和世界水平基本不搭杠。2000年前民间就用青蒿治疗高烧和发冷。虽然这两个症状是疟疾的两个主要特征但古人并不知道疟原虫,所以从青蒿中寻找杀疟原虫药物有一定猜测成分。当然后来证明青蒿素的杀疟原虫活性非常高。青蒿素半衰期很短,只有1-3小时。


青蒿素是很强的CYP表达诱导剂,一次服药即可诱导2B6和3A4这两个代谢青蒿素自己的CYP,令后面服药血药浓度下降。青蒿素在多个动物模型显示神经毒性,但在人却是安全性非常好。青蒿素分子有一过氧键,所以以前认为其杀虫机理是通过自由基。后来发现虽然自由基确实生成了,但并非其作用机理。


如果今天开发青蒿素会是什么情况呢?除了测量体外杀虫效果,还要有测量自由基活性的所谓机理标记。即使通过这一关,1-3小时的半衰期也和一日一次口服不一致。CYP诱导在现在的研发体制中是个重罪,很难在kill the losers模式中存活。在诸多动物模型的神经毒更是无可争议的no-go。


青蒿素的分子结构怪异,如果出现在今天的HTS中多数药物化学家不会跟踪这个结构。所以在现在的研发体制中即使青蒿素出现也无法成为药物。它必须在现在的选拔标准下继续优化,延长半衰期,改善水溶性,去掉CYP诱导和神经毒性,没准过氧键需要被替代以改善稳定性。最后得到的化合物虽然理论上更好但能否在临床上和青蒿素一样有效只有天知道。


那么青蒿素的发现是否说明我们得放弃现在的研发模式呢?答案是不能。现在的主流研发模式无疑有很多缺陷,但是这个模式不能被一两个成功个例所颠覆。西方有句话叫做个例的复数不是数据(the plural of anecdote is not data),青蒿素的成功不能说明青蒿素模式是更有效的研发模式。


现在的新药开发平均成功率在5%左右(从一期临床开算),如果你能达到10%你会成为吉利德这样的巨头,但如果你只能达到5%这个平均数你可能不久就被淘汰。所以不同模式之间的差别很小,每个模式都有成功案例,但绝大多数都是失败。要找到比主流模式更高效的新模式只有青蒿素是不够的。事实上要证明一个即使已经有人在用的模式比主流模式好几乎是不可能的,至少需要非常大的经济和人力投入。这也是主流模式尽管效率低下仍然广泛存在的原因。


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