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是痣,还是瘤?基因说了算

痣,作为一种良性的肿瘤,几乎存在每个成年人的皮肤上。科学家很早就发现了基因BRAF上的突变可以导致痣开始生长,但是科学家还不知道什么原因导致了痣停止增长。美国宾夕法尼亚大学的研究者们发现,一个关键的基因CDKN2B(编码p15蛋白)导致了痣一直停留在一种不扩散、不增长的状态,这个基因导致了从痣到黑色素瘤可能只有“一步之遥”。

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痣和黑色素瘤都起源于皮肤中的黑色素细胞。科学家早在十年前就发现了,一种编码细胞生长相关蛋白BRAF的基因突变可能导致黑色素细胞的过度生长,就像打开了黑色素生长的阀门,导致了痣和恶心黑色素瘤的出现。但是痣和黑色素瘤不同,痣中存在的黑色素细胞在皮肤积累达到一定大小(一般是几个毫米直径)时候,细胞开始停止生长。为什么同样都是BRAF突变,痣里面黑色素细胞扩增能够被限制,而黑色素瘤中则大量恶性扩增却不得而知。


Todd W. Ridky MD是这个研究的作者之一,他和同事们比较了正常的痣中的黑色素细胞和来自普通黑色素瘤细胞,他们发现其中有个蛋白p15在痣的黑色素细胞中比黑色素瘤细胞中的浓度高了140倍。p15蛋白是一种移植肿瘤发生相关的蛋白,能够阻断有的细胞的分裂,起着肿瘤形成过程中的“刹车”作用。


这个模型中来自痣的细胞本来在正常情况下不会发展成为恶性黑色素瘤细胞,但是如果敲除了p15蛋白对应的基因,则会导致痣中的黑色素细胞癌变。这表明了p15可能对黑色素瘤的形成有着抑制作用。同时,他们还发现,BRAF蛋白突变体如果活性增加,则能够导致细胞分泌一种信号分子TGF-β(一种细胞生长因子)。


这种TGF-β的浓度积累到一定程度之后会促进细胞中的p15浓度增加。而p15高浓度对于维持痣在一种良性的状态有着很大意义。这就说明了,如果黑色素细胞不积累到一定的大小(几毫米直径),信号分子TGF-β积累不到相应浓度,p15对细胞生长抑制的效果不会明显,那么痣中的黑色素细胞将会持续积累。


研究者们构建了一个黑色素瘤模型。这个模型中黑色素来自痣,但是细胞是被工程改造过的,其中的一个基因p15被敲除了,还突变了一些其他基因使其能够转化成恶性黑色素瘤细胞。在体外培养这种细胞一定时间后再移植到小鼠身上,发现这片移植的细胞会最终发展成为黑色素瘤。这个模型使用的工程细胞能够模拟黑色素细胞在皮肤中的三维环境因而有一定的生理意义。这个模型就从组织水平证明了p15缺失会造成皮肤的痣会向黑色素瘤转变。


p15有一种相似的蛋白p16,这两种蛋白都能起着细胞生长抑制的作用,但是研究者们证明了p15有着自己独特的功能,能够在痣中限制黑色素细胞的过度增殖而造成黑色素瘤的出现。针对p15的深入研究能够帮助我们深入理解黑色素瘤的形成过程以及痣生长史。在这个人类暴露在紫外线环境中越来越多的时代,皮肤癌相关的疾病将会越来越多。因此,针对黑色素细胞相关的研究将会始终有着很重要的现实意义。


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