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肿瘤关键蛋白结构被成功解析

发表在国际杂志Nature上的一项研究报告中,来自阿贡国家实验室等处的研究者利用高特异性的X射线晶体学技术解析了低氧诱导性因子(HIFs)的蛋白结构,低氧诱导性因子是肿瘤对低氧反应的重要调节子,该研究或为寻找新型药物切断癌细胞的氧气和营养供给最终治疗癌症提供新的思路。

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研究者Fraydoon Rastinejad博士指出,这项研究中我们首次揭开了携带ARNT亚蛋白的HIF1-α和HIF2-α复合体的结构,ARNT亚蛋白是维持HIF功能所需的结构;而对这些多领域结构的可视化或可帮助研究者理解药物结合的能力,也为后期开发新型药物抑制HIFs的促肿瘤效应提供帮助。


HIF蛋白可以调节对一系列肿瘤发展非常重要的基因的表达,调节这些基因的活性被认为是癌症治疗中有前途的方法,目前很多制药部分都在努力寻找可以抑制HIF途径的药物,研究者仅发现了可以结合名为PHDs的候选药物,PHD可以调节HIF蛋白的活性,在当前治疗贫血症、慢性肾疾病、中风以及癌症等一系列临床试验中有许多PHD的抑制剂。


Rastinejad表示,本文研究为我们寻找结合HIF的药物,而不是结合PHDs的药物提供了一定帮助,目前我们在HIF复合体的结构中鉴别出了5个不同的槽状结构,所有这些槽状结构都可以被用来开发靶向作用的小分子抑制剂,而这些药物或可通过降低HIF的稳定性来抑制其功能的发挥。


抑制HIFs的药物或许可以被用来治疗实体瘤,因为实体瘤的生长可以超过给其的血液供给,从而就会使得癌细胞变得缺氧,进而刺激HIFs开启调节癌细胞生存途径的基因的表达,包括血管发生、红细胞生成、无氧代谢基因表达的增加以及癌症转移;所有这些过程的协同作用都可以帮助促进肿瘤的生长以及其对药物的耐受性,最终降低患者的生存率。


下一步研究者将将对一系列HIF蛋白突变的病人样本进行分析,研究者想去鉴别出HIF蛋白发生突变的位点,并且去揭示细胞促进HIF表现出功能异常的分子机制,而特殊的突变往往会给HIFs蛋白带来结构功能活性,来帮助其开启或关闭基因的表达。随着研究者对HIFs结构、功能及调节机理的理解,研究者或将开发出除癌症的新型疗法以外的其它一系列疾病的疗法,比如心脏病、脂肪肝、糖尿病及炎性疾病等。


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