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癌症研究突破性成果

在斯坦福Burnham Prebys医学研究所(SBP)与Argonne国家实验室的一项合作研究中,科学家们利用高度专业化的X-射线晶体学技术,解开了肿瘤低氧反应重要调控因子――低氧诱导因子(HIFs)的蛋白质结构。发表在今天《自然》(Nature)杂志上的研究结果,为找到一些新的药物通过切断氧气和营养物质供应来治疗肿瘤打开了大门。

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SBP代谢疾病项目教授Fraydoon Rastinejad博士说:“第一次,我们阐明了HIF1α和HIF2α与ARNT亚基形成的复合物的结构――这是HIF发挥功能必需的构型。通过显像这些多结构域结构,帮助我们了解了它们的药物结合能力,使得我们朝着开发出一些药物来抑制HIFs的促肿瘤效应这一目标又近了一步。”

HIF蛋白调控了在广泛肿瘤的进展中起作用的一些基因,调节它们的活性被认为是一种有前景的癌症治疗方法。一直以来制药领域付出了巨大的努力去寻找可以抑制HIF信号通路的药物,但却只促成了一些结合另一类蛋白PHDs的候选药物。PHD蛋白调控了HIF活性,当前有一些PHD抑制剂已进入到临床试验中用于治疗贫血、慢性肾病、中风以及癌症。

Rastinejad说:“这项研究推动了努力寻找直接结合HIF而非PHDs的新药。我们鉴别出HIF复合物结构中有5个不同的口袋,所有口袋都可以利用来作为小分子抑制剂的靶标。可以想象得到,这些药物可通过降低HIF的稳定性,它们与其他伙伴蛋白的互作能力,及改变对它们功能至关重要的机制来抑制HIF功能。”

一些HIFs抑制药物也许对治疗实体瘤非常有用,因为这些癌症生长速度超过血液供应,变得缺氧,因此刺激HIFs开启了调控许多癌细胞存活信号通路,包括血管生成和红细胞生成的一些基因,提高了与无氧代谢和转移相关的一些基因的表达。协调所有这些程序可帮助促进肿瘤生长和耐药,最终降低患者存活率。

Rastinejad 说:“下一步我们将分析大量具有HIF蛋白突变的患者样本,我们想看看这些突变存在于这一蛋白质结构的何处,它们是如何表现为HIF功能异常的。这些突变将使我们窥探到HIFs的结构-功能活性,帮助我们阐明它们开启和关闭基因的机制。

“我们生成的有关HIFs结构、功能及调控的见解,也有可能推动开发出一些除癌症外,针对广泛疾病包括心脏病、脂肪肝、糖尿病和炎症性疾病的疗法。”

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