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复活细菌改进疗法

研究人员再造了腺相关病毒(AAVs)的进化谱系,以便重现一种古老病毒颗粒,它能将基因治疗有效地传递到肝脏、肌肉和视网膜。研究人员近日在《细胞通讯》上表示,该方法可用于设计更安全有效的新型基因药物。

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“新方法论能让我们更好地理解病毒的复杂结构以及不同的性能如何在进化中出现。”该研究负责人、美国哈佛大学医学院Luk H. Vandenberghe说,“我们相信,该发现将揭示AAVs等复杂生物结构是如何构建的。我们希望能基于此研发新一代病毒,作为基因治疗的载体。”


病毒需要有效地转移其基因材料到宿主细胞中,以便复制和生存。科学家已经利用这种自然特性开发出病毒载体,这些载体能将治疗基因带到适当的细胞或组织中。


早期临床试验已经证实这种方法治疗遗传性失明和血友病的安全性及有效性。但迄今为止,用于基因治疗的AAVs仍是自然病毒菌株,换句话说,患者可能已经暴露在这种病毒中,这就意味着他们可能具有天然抗体。由于免疫封锁了治疗基因的传递,此类病毒通常被视为不适合用于基因治疗。另外,错综复杂的内部结构也妨碍了科学家改造AAVs。


为了克服这些困难,Vandenberghe和同事求助于病毒的进化史。在自然选择的压力下,AAVs的“祖先”经历了一系列变化,其中一些功能发生了改变,同时保留了结构的完整和其他核心功能。


研究人员使用计算机技术,分析了现代AAVs的氨基酸序列,并以此预测了AAVs蛋白质壳的祖先氨基酸序列。这些结果帮助他们在实验室里再造了9种合成古AAVs。其中最古老的一种名为Anc80,已经被用于基因疗法测试。当被注入小鼠体内后,Anc80能成功定向肝脏、肌肉和视网膜,而且基因传递性能与用于临床试验的现代AAVs相当,甚至更优。


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