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新市场:第三波定量PCR检测浪潮正在到来

定量PCR是目前分子诊断领域最具代表性的技术,与传统生化诊断和免疫诊断不同,这一市场一开始就是国内企业占据优势,其原因主要是定量PCR为开放平台,仪器制造厂商并没有锁定自身试剂,国内生产厂商得以独立开发自己的试剂盒。这一技术从90年代进入中国起,在生物产业最受到政策扶持的广东省得到了很大发展,涌现了达安基因、深圳匹基这一类龙头企业。

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由于中国是一个人口大国,传染病是在中国一个首当其冲的市场考虑方向。因此早期的定量PCR试剂盒企业都聚焦在这一领域,多为肝炎和性传播疾病的基因检测。商业模式上,当年的达安基因和深圳匹基对定量PCR技术的推广功不可没,在医院不熟悉定量PCR技术的环境下,采取了协助医院建立PCR实验室—投放仪器—派驻点技术员进行现场支持的方式,使得定量PCR这一技术迅速在医院推广开来,从而让中国在分子诊断领域走在了国外的前列。


基于这些企业为分子诊断市场在定量PCR仪器覆盖度、试剂盒开发能力、技术接受程度等等方面打下的基础,使得我国在后期几次面对公共卫生危机事件如SARS、甲流、禽流感、MERS时,都能够及时开发出定量PCR检测试剂盒,为控制传染源、切断传播途径、保护易感人群做出了贡献。从90年代后期到2010年这段时间可称为定量PCR诊断的第一波浪潮,主要是以传染病检测为主,代表企业为达安基因、深圳匹基、科华生物。而达安基因在最主要竞争对手深圳匹基为外企收购后,已成为国内基因诊断市场的龙头企业。


随着技术的应用不断深入,定量PCR已经成为诊断市场最常见、最有用的诊断平台之一,从2010年前后开始,由于易瑞沙、特罗凯等分子靶向肿瘤药物的出现,对肿瘤患者进行基因检测的需求产生,厦门艾德、上海源奇等企业率先开发了针对肿瘤患者的靶向用药基因检测试剂盒,由于定位准确,以及与医药公司合作的商业模式,这几家企业迅速得到成长。这一波可称为定量PCR诊断的第二波浪潮,方向主要是肿瘤靶向用药的基因检测,与传染病基因检测不同,这一类检测标本为病理组织切片样本,由于取样的限制,一定程度上制约了市场的扩大。


近年来,FDA批准的不少药物在使用说明中都涉及到相关基因型信息,建议行基因检测以决定是否适合用药或调整用药剂量。随着这些药物在国内也得到临床批准上市,相应的靶点基因检测开始渐渐被关注,如氯吡格雷、华法令、他莫昔芬、卡马西平这些每年用药量非常大的药物,其实都需要进行基因型的诊断。


随着国家医疗改革的进行,许多用药将下沉至二三线诊疗市场,在老龄化社会之下,医保资金持续吃紧,今年起在城镇居民医保与新农合基础上又增加了支付超50%的大病医保,近日亦出台文件以省为单位制定基本保险药品支付标准,加上异地医保支付实行、6月起大部分用药价格上限放开,都使得地方政府不得不对医保加强控制,而通过药物基因组学检测进行优化用药、合理用药,对地方政府的意义其实要强过以药品集中采购、带量采购、二次议价来打压药品价格这些手段。国家卫计委日前也出台了药物靶点基因检测技术指南,为药物基因组学检测在规范上创造了发展的条件。


定量PCR已经是很成熟的技术,研发门槛并不高,很多公司纷纷踏足。除了检测基因多态性以外,也可以检测基因表达量的高低。像WT1基因高表达对白血病的早期预测复发就有很强的意义。但由于缺少对整个市场的全局调研和前瞻眼光,许多人都在跟风做着重复性的产品和市场。像EGFR检测试剂盒,国内至少有17家以上的公司在开发,而这个市场绝对容纳不下17家试剂盒公司。


对于药物基因组学的市场,目前只有少部分公司提前看到了这一市场的潜力,苏州旷远、武汉海吉利等公司已经开发出相关的药物基因组检测试剂盒并取得了CFDA注册证,走在了其他同行之前。药物基因组学检测基本为血液样本,技术实施也在以检验科为主体的PCR实验室进行,因此基因诊断龙头企业达安基因目前也通过合作和互补研发等方式,开始布局这一市场。由于其多年PCR营销体系优势无可替代,因此未来亦不可忽视。


目前进军这一领域的公司,多首先关注氯吡格雷的基因检测。但事实上,可进行基因检测的药物还有很多,都有待试剂盒的开发和CFDA注册。


由于这些药物的用药量非常巨大,因此相关的靶点基因检测是一个处于比较早期但潜力非常大的市场,应该会带来第三波定量PCR诊断的浪潮。


药物基因组学检测的基本是单个核苷酸的变异,通俗来说可以称为SNP(和基因点突变略有区别),一般来说SNP很稳定,不大会发生变化。部分人的疑问是,每个人的SNP检测是否只要一次就够了,这个市场是否会比较小。但实际上,由于患者对部分严重副反应的担忧,不同医疗机构诊断的结果质控是否完全可靠,以及SNP理论上仍有存在变化的可能,都会导致检测结果阴性的患者会在以后用药前可能继续接受基因检测,就像为了安全起见,患者青霉素皮试每次都要进行一样。加上相关疾病的患病率逐年上升,这个市场可以持续增长。


从现有仪器市场、操作简便性、结果准确性、管理规范性等角度来说,定量PCR无疑是药物基因组学的最合适检测技术方法。在试剂盒的开发方面,ARMS-PCR在准确性方面并不是一个很好的选择。由于该方法存在着3’末端碱基错配延伸概率偏高的固有缺陷,导致假阳性比较多,不利于市场的开发和扩大。综合来看Taqman技术仍然是最佳的方法。


市场现实是荧光定量PCR仪多数为Applied Biosystems的各类型号,选择荧光方面,如果是FAM和HEX荧光,容易产生FAM荧光偏强抑制HEX荧光的现象,对结果的判读有影响。FAM和VIC荧光的波长相距较远不易干扰,其实仍是最好的搭配。除了VIC荧光外,也可以尝试FAM加JOE荧光的搭配而淬灭荧光可考虑不用TAMRA,这样省出来一个荧光通道可以再用NED荧光标记一个靶标。


另外,荧光定量PCR仪在临床应用方面,国产仪器和进口仪器差距已经越来越小,未来这一市场国产化、自动化是大趋势不可阻挡,试剂盒厂家为了更加适应二三线医疗市场的需求,必然会向这些方面不断调整。



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