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人造器官,遥远的征途

自从多能干细胞具有向特定器官分化的能力被发现以来,人造器官已经成为了干细胞应用的主要方向。然而,从一滴血,到一段血管、一块软骨、一片皮肤,再到最终的肝脏、肾脏乃至心脏,人类的人造器官“梦”依然充满挑战。

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在各个国家,每天都有因等不到器官而死亡的人,这表明了器官移植供求之间的简单关系。自从多能干细胞具有向特定器官分化的能力被发现以来,人造器官已经成为了干细胞应用的主要方向。然而,从一滴血,到一段血管、一块软骨、一片皮肤,再到最终的肝脏、肾脏乃至心脏,人类的人造器官“梦”依然充满挑战。


干细胞重建“迷你”心脏


近日,美国加州大学伯克利分校的研究人员与美国格拉德斯通心血管病研究所的科学家们合作,对从人体皮肤提取的多能干细胞进行遗传重组,使用生物化学和生物物理学方法,促使干细胞分化并自我组织成这个包括微心室在内的微型心脏组织,这颗“小心脏”能像完整大小的心脏那样“搏动”。相关研究发表在最新一期的《自然·通讯》杂志上。


加州大学伯克利分校生物工程学教授凯文·希利在接受英国《每日邮报》采访时指出,这是首个在试管中培育出的人体微心室。研究人员可以有机会深入了解心脏的发育过程。


尽管这颗“心脏”还只处在人类心脏早期发育的阶段,用于器官移植为时尚早,但研究人员却可以利用它进行药物测试。


此前,人类心脏疾病的研究模型主要是使用实验鼠的心肌细胞来对心脏微组织进行研究的,而由人类干细胞发育而成的“迷你”心脏构建的实验模型,则更接近人类身体的真实状况,它甚至有可能替代动物实验。


这一次,研究人员瞄准的就是可能产生心脏先天缺陷的药物——沙利度胺。他们将这些正在分化的细胞暴露在沙利度胺中,结果发现在治疗剂量下,这种药物会引发微室的异常发展,包括体积减小、肌肉收缩问题和较低的心率。


格拉德斯通心血管病研究所资深研究员布鲁斯·康克林特别提到,美国每年有多达28万名怀孕妇女都暴露在具有潜在胎儿风险的药物下。最常见的先天缺陷就是涉及心脏,因此,产生心脏缺陷的潜在可能性是决定孕期药物安全的最重要的问题。


事实上,早在这项研究完成几个月前,研究团队就在一个芯片上,利用从成年人皮肤组织里提取的基因重新编码的干细胞,分化形成能够搏动的人类心脏细胞的小室。


多能干细胞最初被放置在一个圆形表面,用来调节细胞的分化。两周后,生长在二维表面环境的干细胞开始形成三维结构,成为了一个搏动的微室。


有“形”不等于有“功能”


这项研究提供了一种重要的药物筛选的便捷方式,但它的准确性还是受到了一定程度的担忧。


中国人民解放军307医院全军造血干细胞移植中心主任陈虎解释,从多能干细胞分化而来的心肌细胞自己就能有节律的伸缩、跳动,然而,这颗“迷你”心脏距离真正拥有完整功能的心脏还差得很远。


“多能干细胞定向分化成器官,除了要分化成功能细胞,比如心脏的心肌细胞,还要形成三维空间的支架结构。”陈虎说。然而,无论是心脏还是肝脏、肾脏,其结构的复杂程度还是让当下的科学技术有些“力不从心”。例如,为心脏提供氧气和排除废物的毛细血管,其网络结构极其繁复,如何在定向分化过程中形成准确的排布,科学家们还无从控制,也就难以使这些器官真正行使自己的功能。


早在《时代》周刊评出的2008年十大医学突破中,在一例支气管移植手术中,由于捐献的气管上的细胞受到了破坏,移植后容易产生排斥,医生就用患者的干细胞培养出的气管组织修复捐赠的气管。这也被称为是首次干细胞“器官移植”。


2012年,轰动一时的日本再生科学综合研究中心教授笹井芳树领导的研究小组利用小鼠的胚胎干细胞,成功地在试管中培养出了被称为“视杯”的视网膜组织。


“视杯”是胚胎发育初期形成的视网膜结构,研究人员将“视杯”再持续培养两周后,形成了接近新生小鼠视网膜的组织。有望应用于可导致失明的视网膜色素变性症等目前无法治疗和预防的眼科疾病,这类手术则寄希望于通过移植视网膜组织,代替眼睛里受损的薄膜,从而进行治疗。


再如,2013年《自然·通讯》杂志上的一项重建小鼠心脏的研究中,研究人员是先将老鼠心脏内的细胞移除,再用从人体皮肤获得的诱导多能干细胞分化形成的多能心血管前体细胞,放入剩下的心脏架构内,使其重建并再次跳动起来。


在陈虎看来,目前人造器官的应用研究本质上主要还是对已有器官的修复和改良,还无法将完整器官进行替换。


国家干细胞工程技术研究中心主任、中国医学科学院血液学研究所教授韩忠朝告诉记者,在体外让多能干细胞分化成具有正常功能的复杂的三维结构的器官之所以难度很大,一个重要原因在于,“器官的发育是由人类长期进化而来的机制所决定的,不同的器官所需要的条件也并不相同”。


“细胞能感知到所处的环境,因此,人为模拟重现体内的调控环境就显得非常重要。”韩忠朝说,“问题在于,不同器官的发育条件、机制科学家们并没有全部掌握,这仍有赖于大量基础研究的进展。”


例如,科学家已经可以诱导胚胎干细胞变成心脏细胞,但促进其成熟成为成体状态的心脏细胞却是一大难题,科学家需要找到可以促进心脏细胞成熟的主要“分子开关”。2015年,华盛顿大学的研究人员就发现,名为let-7 microRNA的分子或可通过扮演关键的基因调节子来驱动细胞代谢和功能性的成熟,它对于诱导干细胞分化的心肌细胞的成熟非常关键。


当干细胞遇上3D打印


在干细胞培育人体组织器官的道路上还有很多困难有待克服,然而,自从3D打印技术被引入生物工程技术领域以来,科学家发现,人们距离实现人造器官梦似乎又进了一步。


通俗地理解,当干细胞遇上3D打印时,科学家首先可以利用3D技术设计出组织器官的立体构架,然后将与组织器官移植受体匹配的多能干细胞接种到器官支架上进行分化和生长,在培养完成后接种至体内。


去年,南京医科大学就利用“融合3D打印和干细胞技术”成功“制造”了兔肩关节。他们以3D打印技术制造出支架,在支架内富集骨髓血,并使用特定的方法诱导其中的间充质干细胞向软骨细胞分化。打印材料是可降解的生物材料,可在2年左右的时间内缓慢被人体降解。


韩忠朝表示,“3D打印与组织工程的结合,必定会带来个体化植入物制作及组织工程技术的革命,是21世纪最重要的医学科技之一”。


“但在这项技术中需要满足三个条件,种子细胞、可降解的生物材料、模拟人体内的培养环境。”韩忠朝说。


首先,除胚胎干细胞以外,iPS诱导多能干细胞被寄希望于能广泛用于组织器官再生的种子细胞,但这种方法需要使用逆转录酶病毒“改造”体细胞,这种病毒可能使基因产生变异,引发肿瘤等副作用至今还没有被克服。


于是,科学家又开始尝试用小分子化合物诱导体细胞重编程为多潜能干细胞,这也是近年来开辟的一条全新的实现体细胞重编程的途径。这种方法可以避免复杂的基因操作及由此引起的基因组不稳定的顾虑。不过,它的分化、增殖功能,以及安全性问题,仍在研究过程中。


其次,如何“指挥”种子细胞形成人体器官同样是构成“融合3D打印和干细胞技术”的重要障碍。目前,3D打印技术已经可以打印出任何形状的细胞,但距离重新制造出人体正常的器官还有很长的一段路。


除此之外,韩忠朝还提到,人造器官植入人体后,是否能与人体自有的内分泌系统、神经系统等相适应和协调,以保持长久的存活且行使正常的功能,将是这项技术成功与否的最后一道关。


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