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关键基因过表达会加重慢性肾脏疾病

近期,一个由美国纽约西奈山伊坎医学院John C. He领导的课题组在《Nature Communications》上发文称,他们发现了一个关键蛋白质水平会影响肾脏健康。这个课题组发现了一个生物标记蛋白RTN1,可能可以促进慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)病情更加严重。针对这个蛋白质,研究人员认为今后可以通过调控这个蛋白表达量,影响肾脏疾病病情的发展。

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慢性肾脏病(CKD)在美国成年人群中非常普遍,据估计,有10%的美国成年人患有慢性肾脏病,而且在世界范围内,这个病的患病率一直在增长。现在没有很好的针对慢性肾脏病的治疗方法,而且最多只能有些方法提供很有限的保护,可以延缓病情严重化。这个慢性肾脏病最终会导致患者不得不依赖透析,或者进行肾脏移植。


在患有慢性肾脏病的小鼠和人体中,研究者们首次检出了RTN1蛋白的一个变体RTN1A存在很高的表达量。但是,相反地,在患有糖尿病肾病( diabetic nephropathy)小鼠和人体内,这个蛋白的表达量很低。这说明RTN1蛋白的表达水平与肾脏疾病可能存在着一定关联。


进一步的实验发现,在体外培养的肾脏细胞中,过表达RTN1蛋白可以导致内质网存在很大应激压力和细胞凋亡。同时,通过基因敲除降低RTN1的表达量,则可以导致衣霉素诱导、高血糖诱导的内质网应激压力减小和细胞凋亡的减少。RTN1A可以用自己的N端、C端的结构域与PERK相互作用,这样会导致内质网的应激压力增加。


针对RTN1A与PERK蛋白结合位点的突变,发现内质网的应激压力降低了。在小鼠内的实验发现,基因敲除RTN1A对应基因的小鼠,肾脏细胞内质网应激减少,单侧输尿管梗阻的小鼠肾脏细胞纤维化趋势也有所减少,与此同时,在糖尿病小鼠体内,内质网应激压力也减少了,蛋白尿、肾小球肥大、系膜扩展等症状都有缓解。


这项研究首次发现了慢性肾脏病相关的一个标记蛋白RTN1,人类中这个蛋白的一种变体RTN1A的过量表达与慢性肾脏病的严重化正相关,其影响肾脏细胞健康的机制可能是,这种蛋白会给细胞带来内质网应激压力和细胞凋亡增加。今后,如果能够针对这种蛋白开发出一种抑制剂,减少这种蛋白的表达或者减少其生理活性,或许科研为慢性肾脏病的防治带来新的途径。


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