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二磷酸核苷新一代前药的设计:非对称DiPPro-NDP

最近,汉堡大学的Chris Meier教授研究团队在他们在之前的研究基础上又合成了非对称DiPPro-NDP,能够在体内有效水解释放NDP。所谓非对称DiPPro-NDP指在二磷酸核苷(nucleoside diphosphate, NDP)的β磷酸部分附加不同的双(酰氧苄基)基团,如下图所示。

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DiPPro-DNP前药中,一个保护基是包含短链烷基的羧酸酯,其可以通过化学或酶手段迅速水解;第二个保护基为含长链烷基残基羧酸酯或取代的苯甲酸酯,它增加了分子的亲脂性。这种结构能够使DiPPro化合物1快速转化成单保护的中间体2,第二个保护基随后被水解得到NDP。分子亲脂性的增加可以帮助药物分子穿透细胞膜,而两种不同基团的引入,使前药保护基团受控、分步的去除成为可能,从而实现NDP的高选择性地释放。


实验证明,该化合物对HIV有很强的抑制作用,即使在缺乏胸苷激酶的CEM细胞中也是如此。


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