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科学家发现天冬氨酸或是细胞增殖的限速器

线粒体是机体细胞中的能量工厂,其会通过呼吸来释放我们摄入食物的能量,同时还能以三磷酸腺苷(ATP)的形式来收集能量。近日刊登在国际杂志Cell上的两篇研究论文中,来自MIT的科学家们揭示了机体细胞(包括肿瘤细胞在内)增殖需要线粒体呼吸作用的分子机制,当存在其它方式制造ATP时,细胞在没有呼吸作用提供的电子受体时并不会进行增殖。

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对于增殖的细胞而言,其必须有足够的天冬氨酸存在才能够制造新细胞所需的RNA和DNA,以及蛋白质,而天冬氨酸作为一种氨基酸是组成蛋白质的最基本的元件,但其不像其它氨基酸一样,在机体血液中天冬氨酸并不容易获得,似乎机体会限制血液中天冬氨酸的水平,因此每一个哺乳动物的细胞都需要自己制造天冬氨酸,为了制造天冬氨酸及核酸,细胞就需要产生额外的电子,因为相比细胞摄取食物而言最终产物仅需要少量的电子。


研究者Matthew Vander Heiden教授指出,这是所有增殖细胞必须解决的问题,这项研究中我们调查了哺乳动物细胞解决该问题的机制,首先我们利用癌细胞进行研究,对癌细胞进行遗传工程化操作使其不能够呼吸,在没有任何干预的情况下,这些癌细胞就不会增殖,而且随着部分细胞死亡癌细胞群体就会慢慢下降。


随后研究者发现,细胞呼吸的精确角色主要表现在天冬氨酸的产生上,如果存在特定的营养物质,比如丙酮酸盐,其就可以扮演受损细胞所需要添加的电子受体,这样细胞就可以在没有天冬氨酸的情况下较好地进行增殖;这就表明,细胞可以利用额外添加的丙酮酸盐的电子受体来制造产生天冬氨酸,这对于癌症研究非常重要,因为癌细胞经常可以利用这种方式来进行增殖。


在另一篇研究报道中,研究者利用了另外一种方法来确定天冬氨酸和细胞呼吸之间的关联,研究者利用基因编辑工具CRISPR进行了一项遗传筛查试验揭示了,在没有GOT1酶类存在的情况下,当细胞呼吸被抑制时其就会死亡,而在正常情况下,GOT1可以消耗天冬氨酸来将电子转移到线粒体中。后期研究中研究者发现,当细胞呼吸作用丧失时,GOT1就会通过催化逆反应在细胞内液中产生天冬氨酸来补偿线粒体天冬氨酸合成的缺失,丙酮酸盐可以促进天冬氨酸的合成,从而通过提供产生额外电子的地方来恢复细胞的增殖能力。


研究者Kivanc Birsoy表示,我们的研究揭示了呼吸在细胞增殖中的主要角色,这对于后期癌症研究非常关键,对于线粒体疾病患者而言,他们往往会经历细胞呼吸等问题。本文研究对于未来进行医学研究及应用具有一定的指导意义,而相关研究发现对于研究癌症发病机制及新型疗法的开发也会带来一定的帮助。


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